妊娠期和产褥期的偏头痛

偏头痛

一般信息— 偏头痛多为单侧发作，但也有例外，往往呈跳痛或搏动性疼痛。发作时可伴恶心、呕吐、畏光或畏声。诱发因素包括应激、视觉刺激、天气变化、硝酸盐、禁食、睡眠障碍和某些食物。

约18%的美国女性存在偏头痛，很多其他女性的日常活动受到轻至中度干扰。女性在育龄期偏头痛患病率达峰值。约2%的女性在妊娠期首次发生偏头痛，通常出现在早期妊娠。

通过评估患者的血压、尿蛋白、其他实验室指标、孕龄和妊娠前是否发生过类似头痛，一般可鉴别妊娠期偏头痛与子痫前期相关头痛。

妊娠期病程— 雌激素水平波动可影响偏头痛的发生。多数(60%-70%)有偏头痛病史的女性表示其症状在妊娠过程中有所改善，约5%表示症状加重，其余女性表示症状无变化。月经性偏头痛、无先兆偏头痛以及早期妊娠时头痛缓解的女性，其原有偏头痛症状在妊娠期改善的可能性最大。改善是指无发作、发作减轻、发作频率降低或症状持续时间缩短。

偏头痛复发最常见于产褥期。月经性偏头痛患者最有可能发生产褥期偏头痛，而母乳喂养者发生产褥期偏头痛的可能性较低。一项研究纳入了49例有偏头痛病史的产褥期患者，其中34%在产后1周内偏头痛复发，55%在产后第1个月内偏头痛复发。母乳喂养者和奶瓶喂养者的偏头痛患病率分别为43%和100%。其他研究也发现了母乳喂养对产妇的保护作用，这可能是因为这些女性的雌激素水平更加稳定。

偏头痛似乎会增加脑卒中的风险，尤其是在先兆偏头痛患者中。产褥期女性在产后6周内也比同龄非妊娠成年女性更易发生脑卒中。一项使用出院代码评估妊娠期和产褥期脑卒中危险因素的研究发现，偏头痛与妊娠/产褥期脑卒中似乎密切相关(OR 16)。这种密切关联可能说明，在已发生脑卒中者以及妊娠期或产褥期偏头痛特别活跃的少数患者中，偏头痛的准确诊断率提高。

妊娠结局— 评估偏头痛患者妊娠结局的研究一般认为，无论是否予以治疗，偏头痛都会增加妊娠期高血压疾病的患病率。例如，一项全国人群队列研究对比了近23,000例偏头痛孕妇与228,000多例匹配对照者，结果发现偏头痛使妊娠期高血压疾病的校正患病率比增加了50%。自然流产、早产和低出生体重的发生率轻度增加，生长受限或先天异常的发生率未增加。后代的短期并发症发生率不成比例地增加，包括入住新生儿ICU和呼吸窘迫综合征，而且1岁内持续存在的热性惊厥和癫痫也增加。需注意，偏头痛患者更常存在孕前高血压、抑郁和哮喘病史。

NHS研究纳入19,000余例个体的30,000余次新发妊娠，其中2234例报告在妊娠前有医生诊断的偏头痛史。校正多种混杂因素后发现，相比妊娠前无偏头痛者，妊娠前有偏头痛者发生子痫前期的风险高出40%(发生足月子痫前期的风险高于足月前子痫前期)，发生妊娠期高血压的风险高出28%，有先兆偏头痛者发生子痫前期的风险高于无先兆偏头痛者。此外，妊娠前有偏头痛者发生早产的风险高出17%，这种风险在仅分析血压正常的妊娠时仍然存在，但其发生妊娠期糖尿病的风险未见增加。

急性偏头痛治疗— 由于担心药物对胎儿的不良影响，孕妇偏头痛的治疗与非妊娠女性略有不同。我们首先使用对孕妇及胎儿最安全的对乙酰氨基酚。如果该药无效，我们会按照下列顺序选择其他药物。如果口服药物数日后偏头痛仍未缓解，则应评估偏头痛的诱发因素并更积极地治疗。

一线治疗：对乙酰氨基酚单药或联合治疗— 我们使用对乙酰氨基酚开始治疗。对乙酰氨基酚(1000mg口服)可有效治疗偏头痛；大型病例系列研究显示，无明确证据证实该药会增加妊娠或胎儿不良反应的风险。该药也有非口服制剂。

单用对乙酰氨基酚治疗无效的偏头痛可经口服联合治疗后缓解，例如：

●对乙酰氨基酚650-1000mg+甲氧氯普胺10mg

●对乙酰氨基酚-可待因(有多种剂型)

●布他比妥-对乙酰氨基酚-咖啡因(有多种剂型)

布他比妥每月仅限使用4-5日，可待因每月使用应不超过9日，以免发生药物过度使用性头痛。美国妇产科医师学会建议不要在妊娠期使用布他比妥，因为其致畸性和新生儿成瘾风险不明；但我们在实践中发现，对于单用对乙酰氨基酚无效的难治性偏头痛，复方药布他比妥-对乙酰氨基酚-咖啡因的疗效相当好。应由医患双方共同讨论决定是否在早期妊娠使用。

这些药物对胎儿通常很安全。

●治疗偏头痛的咖啡因剂量为40-50mg，所有来源的咖啡因摄入量低于200mg/d时不太可能对妊娠产生不良影响。

●临近足月时长时间使用布他比妥或可待因可导致新生儿出现戒断综合征。

●长期使用巴比妥类药物可导致新生儿出血(维生素K治疗有效)，但美国在所有新生儿出生后不久都会常规预防性给予维生素K1补充，以预防维生素K缺乏性出血。尚未发现布他比妥会增加胎儿先天性异常的风险。

●在早期妊娠短期使用阿片类药物的安全性尚不明确。有限的流行病学资料显示，使用阿片类药物与后代的神经系统畸形有关。

二线治疗：阿司匹林或非甾体类抗炎药— 二线治疗药物包括阿司匹林和非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)，例如萘普生、布洛芬、双氯芬酸和酮咯酸，在妊娠20周前的中期妊娠使用最安全。现有非口服制剂，例如静脉单次给予酮咯酸30mg。研究提示，在早期妊娠用药可能轻度增加早期妊娠丢失率和某些先天异常发生率，但现有证据有限且可信度不足。从妊娠20周至约30周，存在胎儿肾脏受到影响而导致羊水过少的风险，通常发生于治疗数日至数周后；用药时间<48小时一般较安全。在妊娠30周后，由于担心引起产前动脉导管收缩、新生儿持续性肺动脉高压、羊水过少及其后遗症、坏死性小肠结肠炎、肾功能不全或肾衰竭以及颅内出血，应避免使用这些药物或用药时间<48小时。

三线治疗

阿片类药物— 阿片类(如羟考酮、氢吗啡酮、氢可酮、哌替啶和吗啡)是三线治疗药物。若要使用这类药，均应采用最低有效剂量，且限制在可控制急性疼痛所需的最短用药时间。这些药物有成瘾性并可导致药物过度使用性头痛和慢性每日头痛，故不应长期使用。这些药物还可能加重与妊娠相关的恶心/呕吐和便秘。所有阿片类药物都可能引起母亲药物成瘾和新生儿戒断综合征。如上所述，有限的流行病学数据显示，使用阿片类药物与后代神经系统畸形相关。

对于产后母乳喂养的患者还应注意，由于细胞色素CYP2D6的基因变异，某些药物(如，可待因和曲马多)的代谢可能发生改变。这可造成代谢产物的血清水平较高(极快代谢者)，且活性代谢产物可能进入母乳，从而导致婴儿过度镇静、甚至致死性过量。

曲坦类药物— 出现中至重度偏头痛症状但其他药物治疗无效时，可考虑使用曲坦类药物。舒马普坦(口服50-100mg、皮下给药4-6mg或鼻内给药5-20mg)和利扎曲普坦是两种选择性5-羟色胺激动剂，治疗偏头痛非常有效。这些药物可选择性收缩脑血管，但从理论上讲可能引起子宫胎盘血管收缩和子宫收缩活动增加。其他曲坦类药物也可使用，但夫罗曲坦和那拉曲坦的半衰期较长，不如其他曲坦类药物理想，那拉曲坦的效果最弱。曲坦类药物的制剂和用法用量详见其他专题。

舒马普坦是目前人类妊娠期使用最多的曲坦类药物，总的来说其安全性较好。生产商针对妊娠期舒马普坦使用的注册研究显示，600例使用舒马普坦的孕妇中(包括514例早期妊娠使用)，后代先天异常或早期妊娠丢失风险未增加。该妊娠注册研究在2012年结束，可从生产商处获得更多信息(800-336-2176)。2015年的一篇系统评价纳入了6项研究，共4208例婴儿，评估了产前使用曲坦类药物的妊娠结局，结果显示，在偏头痛患者中，使用曲坦类组与未使用曲坦类组具有相近的重大先天异常率、早产率和早期妊娠丢失率。与健康对照组相比，曲坦类用药组的重大先天异常率和早产率相近，但早期妊娠丢失率增加。

缓解恶心和呕吐的药物— 妊娠期发生与偏头痛或偏头痛治疗相关的恶心和呕吐时，缓解性药物首选H1受体拮抗剂美克洛嗪(25mg口服)、苯海拉明(25-50mg口服，或10-50mg静脉给药)、异丙嗪(12.5-25mg口服、直肠给药或肌内注射)。

甲氧氯普胺(10mg静脉给药、肌内给药或口服)等多巴胺受体拮抗剂，或者丙氯拉嗪(10mg静脉给药、肌内给药或口服)或氯丙嗪(25-50mg肌内给药)等吩噻嗪类药物也有效，但有时孕产妇会出现急性肌张力障碍反应。

另外也可选择5HT3拮抗剂昂丹司琼(4-8mg口服或静脉给药)，用于治疗重度偏头痛相关的重度恶心和呕吐。

所有这些药物和其他止吐药在妊娠期使用的安全性详见其他专题。

避免使用的药物

●妊娠期绝对禁用麦角胺，该药可能引起高张性子宫收缩和血管痉挛/血管收缩，对胎儿有不良影响。产后可使用该药；其禁忌证与非妊娠成人相同(如高血压；同时使用蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌药和某些大环内酯类抗生素)。

●异美汀是一种拟交感神经胺，可缓解偏头痛和紧张型头痛。异美汀与氯醛比林和对乙酰氨基酚以合剂形式销售。虽目前尚无妊娠期使用该药的信息，而其他α肾上腺素能药物会损害子宫血流，因此不应使用。

非药物干预措施— 非药物干预措施包括热敷、冰敷、按摩、休息、避开诱发因素(如保持规律的用餐和睡眠模式)以及行为治疗(如放松训练、生物反馈、认知行为治疗)。

难治性偏头痛的治疗

一线治疗— 对于重度难治性偏头痛，我们首选静脉补液+止吐药(如丙氯拉嗪10mg)+静脉用阿片类药物。我们建议预先采用12.5mg苯海拉明治疗，以避免静坐不能。

二线治疗— 使用曲坦类药物和氟哌利多(每30分钟静脉给予2.5mg，不超过3次)联合治疗可能有效，但会引起锥体外系症状。尚未发现氟哌利多具有致畸作用，但该药可能引起孕产妇QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。

三线治疗

●硫酸镁–考虑到在妊娠期使用的安全性以及临床成功的个案病例，本文作者有时对难治性偏头痛采用硫酸镁治疗。虽然妊娠期短期(少于连续5日)使用硫酸镁的安全性已得到证实，但其治疗成人急性偏头痛的效果尚不明确，各研究的结果也不一致。2014年一篇meta分析纳入了5项随机试验、共295例急性偏头痛成人患者，结果发现，相比使用安慰剂、甲氧氯普胺或丙氯拉嗪的对照患者，使用镁剂治疗(1g或2g静脉给药，持续10-15分钟)对缓解头痛或减少挽救性镇痛药需求没有具统计学意义的益处。然而，这些试验的检验效能不足以检测上述终点的显著差异，且研究方法学质量通常较差。

●糖皮质激素–糖皮质激素对难治性病例可能有效。首选的糖皮质激素是泼尼松(一次20mg，口服，一日4次，连用2日)或甲泼尼龙(一次4mg片剂，口服，6日内给予21片)，这些药物可经胎盘代谢为无活性形式而对胎儿影响极小，而地塞米松和倍他米松在胎儿体内具有代谢活性。一些较早的流行病学数据提示，早期妊娠使用糖皮质激素可能与后代唇裂和/或腭裂相关，但近期数据未发现该关联。

●外周神经阻滞–外周神经阻滞也可能有效。一项研究纳入13例药物难治性偏头痛孕妇，结果发现，向1条或多条周围神经(如枕神经、耳颞神经、眶上神经、滑车上神经)注射局部麻醉剂后，7例患者的疼痛消除，2例疼痛减轻，4例无缓解。6例患者接受了1次注射，其余7例接受了2-5次连续神经阻滞。没有出现孕妇或胎儿不良反应。由于该研究的病例数量少，还应开展更大规模研究以更好地明确这种方法的效果。

预防性治疗— 频发偏头痛者常可受益于预防性治疗。最常用的方法包括每日使用最低有效剂量的β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂，以及认知和行为疗法。对于疑难病例，与神经科医生配合治疗非常重要。偏头痛的预防性治疗详见其他专题。妊娠相关的特殊考虑如下：

一线预防性治疗：

●β受体阻滞剂(如普萘洛尔、美托洛尔和阿替洛尔)不是致畸物，但长期用药可能因β受体阻滞而对胎儿/新生儿产生影响，包括轻度胎儿生长受限、轻度新生儿一过性心动过缓、呼吸抑制、高胆红素血症和/或低血糖。阿替洛尔可能比其他β受体阻滞剂更易引发生长受限。

●短效和长效钙通道阻滞剂常用于治疗高血压和抑制早产临产，对胎儿/妊娠无不良影响。虽然相关信息有限，但目前尚未在人体中报道过先天性异常增加。维拉帕米相对安全、耐受性良好且容易使用，故为首选药物。

●赛庚啶是一种较老的抗组胺药，有时用于预防性治疗，似乎不会对妊娠造成不良影响。

二线预防性治疗：

●小剂量抗抑郁药，例如5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛或三环类抗抑郁药，有时可用于难治患者，特别是疑似合并基础慢性抑郁疾病或产后抑郁者。抗抑郁药与先天性异常风险增加无明确关联，但在晚期妊娠使用会对新生儿产生影响。这些药物对孕妇和哺乳期女性的风险详见其他专题。

●加巴喷丁有时可用于难治患者。一些抗癫痫药(尤其是丙戊酸盐)具有致畸性，应避免使用。

其他：

●尚无研究回顾妊娠期使用营养药物的情况，但可考虑使用营养药物预防偏头痛。最常用的是镁(400-800mg/d)、维生素B2(400mg/d)或蜂斗根提取物(50-100mg，一日2次)。