对话罗氏pRED传染病治疗领域全球负责人：如何布局未来100年

抗微生物药物耐药性常被称为无声的流行病，而罗氏（Roche）一直站在抗击AMR的前沿。凭借在医药和诊断领域的深厚积累，该公司能够从多个角度抗击AMR。本期嘉宾是罗氏医药研究与早期开发（pRED）传染病治疗领域全球负责人Michael Lobritz博士，他领导罗氏抗生素研发管线的发现和早期临床开发。在本次的访谈中，Lobritz博士介绍了罗氏在医药和诊断领域的创新，包括开发抗生素zosurabalpin的突破性研究。这项研究的论文近期在《自然》杂志发表。

药明康德内容团队：感谢您接受我们的采访，Lobritz博士。罗氏在医药和诊断领域具有丰富经验，这些经验积累如何为应对AMR提供独特优势？您可以分享罗氏目前正在推进的创新项目或举措吗？

Michael Lobritz博士：罗氏集团致力于深耕传染病领域，并通过投资新抗生素和与之配合的诊断技术的开发，在应对AMR方面占据独特的地位。我们同样重视与外部合作伙伴的协作，以确保在全球范围内协调一致，针对AMR采取有意义的行动。

其中一个我想着重介绍的方面是我们医药业务部门在抗菌药研发方面的工作。虽然抗菌技术需求广泛，但我们选择专注于开发具有高度差异化作用机制的创新分子或化合物类型。我们的目标是创造新的药物类型，它们不受当前抗生素药物类型导致的累积耐药性的影响。

罗氏的研发管线中包含多个正在临床前和早期临床开发的创新药物。其中两款进入临床试验的代表性药物包括zosurabalpin，它属于一种新化合物类型，是一款针对新靶点设计的窄谱药物，用于治疗对碳青霉烯类耐药的不动杆菌。另一款药物是由我们位于旧金山的基因泰克（Genentech）团队开发的靶向细菌信号肽酶（LepB）的药物，后者也属于全新的化合物类型。

罗氏医药集团在巴塞尔（Basel）的团队在10年前开始zosurabalpin的研究，从Tranzyme库中对四万五千种不同的大环肽进行了筛选。这一努力最终带来了一种具有创新作用机制的化合物，它针对细菌的脂多糖（LPS）转运蛋白。与哈佛大学的合作伙伴一起，我们发现该化合物能够同时与转运蛋白和其天然底物LPS结合，从而抑制LPS向细菌外膜的运输。这种新机制有望克服重要细菌病原体的已有耐药性。我们期待这些创新能够带来有效解决AMR的新药。

药明康德内容团队：听起来罗氏特别强调新作用机制和化合物类型的开发。您能详细介绍一下聚焦这一方向的原因么？

Michael Lobritz博士：没错，我们聚焦于创新化合物类型。在考虑如何抗击AMR时，我们决定专攻这一高度创新的领域。过去一个世纪以来，抗生素在现代医疗中发挥了变革性作用，使我们能够成功应对细菌感染。我无意低估现有抗生素类型的衍生物在为患者提供临床价值方面所发挥的关键作用。事实上，目前使用的一百多种抗生素主要基于少数核心化学骨架（如喹诺酮类、β-内酰胺类和氨基糖苷类）。

我们的目标是发现新型化合物类别，以此为基础进一步开发衍生物，优化其药代动力学特性、安全性和抗菌谱，从而建立可持续发展的研发管线。这不仅旨在满足当前抗生素开发的需求，更为未来一个世纪的抗生素研发奠定坚实基础。

药明康德内容团队：开发针对AMR的有效疗法很具挑战性，您认为主要原因是什么？

Michael Lobritz博士：原因是多方面的，一个关键因素是细菌的独特生物学和物理化学特性。对细菌进行测序让我们能够确定细菌存活所需的约300个基因。理论上来说，如果我们能靶向这些关键蛋白，就应该可以杀死细菌。然而，在这一方向的努力虽然带来了能够与靶点蛋白高亲和力结合的分子，但是它们在完整细胞检测（whole-cell assays）中却不能杀死细菌。这主要是因为细胞外膜的复杂性。

与人类细胞不同，革兰氏阴性菌具有第二层细胞膜。这种外膜尤其复杂，它是调节化合物进出的保护屏障，增强了细菌在人体内和其它不同环境中的生存能力。这层外膜防止细胞脱水，在维持细胞生存中起到关键作用，它同时让抗生素类型的分子很难渗透到细胞内与靶点有效结合。我们才在理解如何克服这一屏障从而开发出能够进入细胞并有效与靶点结合的化合物的初期阶段。这层外膜的存在意味着新化合物类型不但需要与靶点以高亲和力结合，还需要具备穿越细菌防护的能力，给开发新抗生素类型带来重大挑战。

药明康德内容团队：面对这些挑战，罗氏的科学转化策略是什么？

Michael Lobritz博士：发现全新化合物类型很具挑战性，将它们转化成有效的人类疗法也同样困难。安全性和药代动力学是两大主要障碍。首先，安全性非常重要。比如，青霉素具有极高的安全性，但在新化合物类型中复制这一点非常困难。药物剂量是个主要问题，许多抗生素需要达到克（g）级别的高剂量才有效果，不像很多其它药物在毫克（mg）级别就能生效。我们往往需要使用高剂量才能让药物有效递送到像肺部或骨骼这些难于触达的部位并消灭细菌。然而这增加了脱靶效应和与之相关安全问题的风险。

第二个挑战是药代动力学。在试管里，药物只需要在特定浓度杀死细菌，不会受到生物分布或者清除机制的影响。然而在人体中，药物需要触达感染部位，具有正确的组织分布、半衰期和溶解度。对这些特征进行微调是一个复杂的过程，需要努力和时间来将实验室里一款有前景的分子转化成治疗人类的可行药物。

图片来源：123RF

药明康德内容团队：作为诊断领域的领导者之一，罗氏如何推动早期检测和耐药性识别技术的发展？

Michael Lobritz博士：我们相信，创新诊断与抗微生物药物研发必须同步推进。如果不积极投入开发与新药配套的诊断技术，上市的新药可能因为滥用产生的耐药性而迅速失效。我们认为这是一种巨大的浪费。

在这方面，罗氏致力通过提供全面的诊断产品组合支持抗击AMR。我们的综合解决方案包括生物标志物组合、高通量自动化系统、综合征检测（syndromic testing）和即时诊断技术。这些工具旨在为医护人员提供洞见，帮助在抗微生物药物使用方面做出迅速决策。从判断患者是否需要抗病毒药物或抗生素，到选择最佳药物，以及决定给药方式、剂量和治疗持续时间。整合这些因素对确保正确的患者在正确的时间获得正确的药物至关重要。

例如，2021年罗氏诊断收购了GenMark Diagnostics，囊获其专有的多重检测技术。这一综合征检测系统可以一次检测多种病原体和抗生素耐药性，为医护人员提供关键信息，以便他们及时将有效解决方案带给患者。

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药明康德内容团队：展望未来，AMR或传染病领域的哪些机会最让您感到兴奋？

Michael Lobritz博士：开发新化合物类型极具挑战性。历史上少数几类化合物类型驱动了抗生素的开发，构建了现代医疗护理依靠的基础。将创新化合物类型带给患者说起来容易，但是上一次针对重点病原体的创新化合物类型上市已经是50多年前了。

罗氏最近在发现全新化合物类型和结合基序（binding motifs）方面的创新令人鼓舞，它们引入了新颖概念并有可能激发进一步创新。每一项突破都有潜力推动未来大量研发工作。我希望能看到针对一个或多个新靶点，以及具有新化合物类型的药物上市。它们可能作为催化剂推动整个领域的不断前进。

药明康德内容团队：感谢您的洞见。最后，您对行业的呼吁是什么？

Michael Lobritz博士：AMR常常被称为无声的大流行病。如果我们想一想COVID-19大流行的经历，AMR的严重后果再清楚不过了。然而AMR与COVID-19大流行之间也有显著差别。我们已经知道AMR几十年了，并且COVID-19和AMR大流行爆发的轨迹和速度都不同。COVID-19迅速爆发并产生了严重后果，AMR大流行与之相比，扩展速度相对缓慢，而且在全球不同地区速度不一。这让人们难于产生针对AMR的紧迫感。我们必须以清醒的眼光看待AMR，这是一个将对全球每个人产生影响的重大问题。目前，全球范围内已观察到了AMR的高发率，包括对治疗常见细菌感染的抗生素产生的耐药性。这不但是一个未来的威胁，也是当前的现实。这也是为什么世界卫生组织将其列为人类面临的十大全球公共卫生威胁之一。

因此，我的呼吁很简单：我们必须将AMR视为一个严峻的威胁，并团结起来，以其所需的紧迫性加以应对。这是一个可以解决的问题，但前提是我们认识到其严重性，并致力采取集体行动。

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（转自：药明康德），

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