富马酸替诺福韦二吡呋酯上市已十余年, 因其服药方便、患者耐受性良好而被广泛用于抗HIV的一线治疗同时合并治疗乙肝。但随着临床实践的不断深入, 相关肾毒性不断被发现并逐渐引起临床医生的重视。

富马酸替诺福韦二吡呋酯 (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) 属于核苷类逆转录酶抑制剂, 为替诺福韦 (tenofovir, TFV) 的前药, 可有效抑制特定病毒复制, 自2001年起被美国食品药品监督管理局批准用于治疗HIV感染]。该药半衰期较长 (约72小时) , 每天一次给药, 提高了需长期用药患者的依从性, 又因其抗病毒作用强, 耐药率相对低,被列为初始抗HIV治疗的一线用药。但是, 随着临床用药时间的不断深入, TDF相关性肾损害的病例不断被报道, 诸如肾小管坏死、急性肾衰竭及Fanconi综合征等。

富马酸替诺福韦二吡呋酯相关肾毒性的流行病学

最初对TDF肾毒性的认识起源于多西夫韦酯及阿德福韦酯, 三者均属无环类核苷类似物, 具有相似的结构, 后两者肾毒性表现为明显的肾功能异常及低磷血症。临床前期使用TDF的体外培养细胞及实验动物中并未出现显著肾脏毒性, 或仅在大剂量使用时才出现。但不断被用于临床实践后, TDF诱导的肾病逐渐成为备受关注的问题。Scherzer等对10841例HIV阳性患者的随访发现, 每年暴露TDF后发生蛋白尿、急性肾衰竭及慢性肾衰的风险分别增加34%。

目前该领域的多数研究集中于欧美白种人, 使用TDF后各种肾损害的发生率大约为2.4%。近年来有关亚洲黄种人及非洲黑人的报道不断增加。Mizushima等对越南771例HIV感染者的横向研究发现, 慢性肾功能衰竭的发生率为7.3%, 其中重度肾功能衰竭仅为0.3%, 7.0%患者表现为轻中度慢性肾衰, 多因素回归分析提示TDF是CKD发生的独立危险因素。Chikwapulo等对非洲马拉维439例初始治疗使用TDF的患者进行为期18个月的随访观察, 发生肾毒性的概率为4.0%。以上结果说明TDF诱导肾毒性不容忽视。

富马酸替诺福韦二吡呋酯相关副作用

急性肾衰竭

急性肾衰竭临床常表现为血肌酐和尿素氮进行性上升, 尿常规示尿液浑浊、蛋白尿等, 尿沉渣可见肾小管上皮细胞、上皮细胞管型和颗粒管型等。

范可尼综合征

范可尼综合征是一种肾小管功能障碍性疾病, 以近端小管功能紊乱为特征。

尿崩症

尿崩症是由于肾小管重吸收水的功能障碍, 导致多尿、烦渴、低比重尿或低渗尿等临床表现。

肾结石

富马酸替诺福韦二吡呋酯肾毒性常以血肌酐上升、磷酸盐水平下降为主要表现, 但也有血肌酐及磷酸盐在正常范围, 患者反复出现肾结石的报道。

骨痛及软骨病

富马酸替诺福韦二吡呋酯所致肾毒性常有低磷血症的表现, 但致骨痛及软骨病较少。

防治措施及适当的监测

整体来说, 目前对TDF肾毒性最好的预防措施是根据肾功能及体重指数计算给药剂量, 用药期间密切监测肾功能的变化。尽管TDF肾毒性相关风险因素已经确认, 如高龄、男性、体重指数较低、有肾损伤基础等, 但TDF肾损伤也可能发生在没有风险因素的患者中。

美国传染病学会HIV治疗协会推荐接受TFV治疗的患者,应至少每6个月监测e GFR(肾小球滤过率)及血清磷酸盐的水平, 同时应监测蛋白尿及葡萄糖尿;治疗第1年, 建议更加密切监测 (如每3个月) 以防肾功能的早期快速变化。

EASL也发布了使用TDF的相关指南, 建议在使用TDF前监测血肌酐及e GFR。同时推荐所有使用TDF的患者应根据其肾脏情况, 每3~6个月监测血肌酐、e GFR及磷酸盐的水平。

总结：

TDF是一种有效的逆转录酶抑制剂, 可用于HIV及HBV的治疗。动物研究已经证实长期给予超过治疗剂量的TDF可引起肾小管损伤。目前认为TDF肾损伤是由于TFV在肾小管蓄积, 从而引起线粒体损害, 但证据尚不充分。为了减少TDF的肾损伤, 建议使用TDF前, 监测患者肾功能, 评估TFV肾毒性与获益的可能。用药期间至少每6个月监测e GFR及血清磷酸盐的水平, 对具有高危因素的患者建议每3个月进行测定。使用TDF出现肾功能损害, 应及时计算肌酐清除率确保TDF的给药剂量合理。当肌酐清除率<50 m L/min时, 应调整剂量。若调整剂量后肾功能好转, 则可继续使用, 若肾功能进一步恶化, 则应停用TDF。同时注意药物间相互作用, 并避免与有肾毒性的药物联合使用, 如两性霉素、膦甲酸钠、庆大霉素或环孢素等。总之, 若服药剂量合理, 加强监测, 可有效减少TDF致肾损伤的发生。

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参考文献：

Gallant JE, Deresinki S.Tenofovir disoproxil fumarate[J].Clin Infect Dis, 2003, 37 (7) :944-950.

刘旭辉, 赵小丽, 杨萱等.河南省首例艾滋病病人替诺福韦治疗导致范可尼综合征[J].中国艾滋病性病, 2011, 17 (5) :593-599.

薛晓拉 陈媛媛 王延涛 夏玉潮 郑州市第六人民医院药剂科 替诺福韦酯相关肾毒性研究进展