疗效好？肝损害？阿托伐他汀的好与坏！一文为你全都讲清楚
对于心脑血管疾病、高血脂的患者而言，他汀绝对是耳熟能详的药物。
在《中国成人血脂异常防治指南（2016年修正版）》中，他汀类药物被认为是血脂异常药物治疗的基石。
它们通过调节血脂，降低心脑血管事件的发生风险，可以说是保护血管免受脂质损害的护盾。
而在整个庞大的他汀家族中，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀堪称是绝代双骄，几乎占据了临床上他汀类应用的大半壁江山。
尤其是阿托伐他汀，更是多次占全球年度销量第一的宝座。仅2009年，全球年销售总额就达到123亿美元，被称为制药史上的印钞机。
然而自古英雄多磨难， 如今风头鼎盛的阿伐托他汀除了背负各种副作用争议外，谁能想到当年竟是个爹不疼娘不爱的苦命孩子。
他汀类药物，英文名statin，学名叫做羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的合成，从而抑制体内胆固醇的合成。
作为降低血脂尤其是降低胆固醇的主要药物，他汀类药物种类繁多，是一个庞大的家族。仅目前在中国定居的家族成员有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀。
其中阿托伐他汀更是一骑绝尘，以其卓越的疗效、亮眼的销售成绩成为家族中的明星。
可实际上，纵观他汀家族的发家史，阿托伐他汀其实并没有时间上的优势。相比第一个他汀类药物—洛伐他汀上市，阿托伐他汀整整迟了9年。
1985年8月，一家名叫华纳-兰伯特的小制药公司的研究小组成功合成了阿托伐他汀钙。
可即便阿托伐他汀顺利出生，但由于种种原因，它从研究到商业化经历了长达十几年时间。阿托伐他汀漫长的商业化进程曾一度让华兰公司失去耐心。
而且在阿托伐他汀正式投入临床之前，他汀类药物在市场上的厮杀早已进入春秋时期，洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀以及普伐他汀已经形成群雄割据的局面。
面临激烈的市场竞争，华兰公司市场开拓能力欠缺，不得不将阿托伐他汀雪藏。直到辉瑞公司的介入，事情才有了转机。
作为制药行业的大佬，辉瑞公司以强大的销售而闻名，但可惜在他汀类降脂药物方面没有自己的子嗣。
于是华兰和辉瑞两家人一拍即合，当即让阿托伐他汀拜辉瑞为义父，两家共同生产和销售阿托伐他汀。
在辉瑞的鼎力支持下，1996年，阿托伐他汀终于成功上市。仅仅一年，阿托伐他汀就抢夺了近18%的市场。到了2004年，阿托伐他汀更是成为了世界药物销售冠军，销售额达到了109亿美元。
而直至现在，阿托伐他汀仍在临床调脂市场中阳光灿烂。
究竟是什么，让一个初出茅庐的药品，在极短时间内登上了巅峰，并将这个神话维持了20多年？
是靠拼爹吗？
当然不是！
1、疗效PK
1996年1月1日，国际医学顶刊JAMA发表研究讨论阿托伐他汀在心血管患者中的疗效和安全性。
研究认为，阿托伐他汀可以显著降低甘油三酯在血清中的水平，且药效呈剂量依赖性（随着剂量增加，降低血清中甘油三酯水平越多）。
1998年，美国心脏病学杂志Am J Cardiol.发表研究对比了不同他汀类在降血脂方面的疗效。
这篇研究中，5mg的阿托伐他汀表现出与10mg辛伐他汀相似的降血脂效果，这意味着，使用阿托伐他汀可以用更少的剂量，获得相似的降血脂效果。
这意味着，使用阿托伐他汀的患者可以比使用辛伐他汀的患者少吃很多药片。
此后，Am J Cardiol.、Atherosclerosis等知名期刊发表多篇文章，让阿托伐他汀与洛伐他汀、普伐他汀PK，结果在降血脂的表现上，阿托伐他汀节节取胜。
至此，阿托伐他汀完成了它疗效上的大满贯。
2、半衰期PK
除了疗效上的优势，阿托伐他汀在当时还有一种令对手可望不可及的优势。
原来，当时市场上，其他他汀家族成员都是短效他汀，如洛伐他汀、普伐他汀。它们的半衰期很短，通常是几个小时。
也就是说，在几个小时以内，药物的浓度就会被代谢得只剩下一半了，这样，药效极可能会大打折扣！
而根据肝脏的代谢特点，血脂水平在晚上会更加高。如果选用短效他汀类药物，医生会建议患者晚上服药。
而阿托伐他汀是长效他汀类药物，其半衰期达14个小时，这表示药物在体内可以多存在一会儿。而且，根据药物说明书，不论什么时候吃药，降低血脂的水平都是一样的。
不用掐着点吃，效果还好，这也难怪医生和患者都青睐阿托伐他汀。
3、价格PK
1997年1月，阿托伐他汀被美国FDA认可后，辉瑞的市场营销员经过精心的市场分析，确定了患者服用阿托伐他汀一个月的开销为66美元，这在当时几乎是服用其它他汀费用的一半（当时服用辛伐他汀一个月大约120美元）。
绝对的价格优势使得患者更加倾向于选择阿托伐他汀。
尽管在阿托伐他汀各方面表现出色，但它依然没逃过人们对他汀类药物安全性的质疑。
曾经美国拜耳公司的西立伐他汀剂量小，降脂效果强，但上市不久就发生拜斯亭事件，31名服用此药的患者先后死于严重的肌病。
随后数年间，他汀家族的成员一直有着各种副作用争议，包括肝功能损害，肌肉毒性，腹泻、恶心等胃肠道不良反应等…
而阿托伐他汀时不时蹦出来一例严重不良反应的病例，更是被推上风口浪尖。
许多学者担心其安全性，但又被阿托伐他汀的出色疗效所吸引，所以针对阿托伐他汀的安全性进行了各种battle（较量）。
01、关于肝损伤
研究认为，他汀类虽然会导致转氨酶升高，但并不会导致严重的肝损伤。
Am J Cardiol.曾发表研究讨论大剂量（80mg）阿托伐他汀的安全性。研究指出，使用阿托伐他汀导致转氨酶升高的发生率在0.5%~3.3%之间。
建议：
为降低肝损伤风险，患者应在使用阿托伐他汀治疗前、治疗6周及12周或增加药物剂量后进行肝功能检测, 并在以后定期测定肝功能。
02、关于肌肉毒性
阿托伐他汀最严重的副作用为肌酸激酶 (CK) 升高导致的肌病和横纹肌溶解症, 但是发生机会低于1%。
建议：
治疗过程中出现弥漫性肌痛、肌肉触痛或无力, 特别是伴有全身不适或发热时, 或/和肌酸磷酸激酶 (CPK) 水平明显升高, 应考虑肌病的可能性，应停止使用阿托伐他汀。
注意！当阿托伐他汀与环孢素、贝特类 (Fibrate) 药物、红霉素、烟酸或唑类抗真菌药共同给药有可能增加导致肌病的风险。
03、关于其它副作用
2016年11月，柳叶刀发布文章讨论他汀类药物的安全性，驳斥了学界、临床上对他汀药物的种种质疑。
研究指出，他汀类药物被可靠地证实过的不良反应只有肌肉疾病（肌肉痛、无力并伴有肌酸激酶水平升高）、糖尿病、出血性脑卒中等。
这些不良反应发病率较低（5/10000导致肌病疾病，50-100/10000新发糖尿病，5-10例出血性脑卒中）。
除此之外，传言他汀类导致认知障碍、肾脏损害或肾衰、生活质量下降等均没有得到有力的证据证实。
其实任何药物都有副作用，阿托伐他汀也不例外。
即便是有一些不良反应的证据，但相比合理用药下阿托伐他汀所带来的心血管益处，也不足以支持所有患者立即停止使用他汀。
不过我们必须要知道，心血管疾病、高血脂等发病率逐年上升，才会缔造一个又一个药物印钞机神话。
人们与其担忧阿托伐他的副作用，倒不如思考是否要从生活习惯入手，防范于未然，才是最理想的状态。
参考资料：
[1]Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ, Davignon J, Isaacsohn JL, Weiss SR, Keilson LM, Brown WV, Miller VT, Shurzinske LJ, Black DM. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor,atorvastatin,inpatients with hypertriglyceridemia. JAMA. 1996 Jan 10;275(2):128-33. PMID: 8531308.
[2] Stein EA, Lane M, Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia. Am J Cardiol. 1998 Feb 26;81(4A):66B-69B. doi: 10.1016/s0002-9149(98)00041-1. PMID: 9526817.
[3] Davidson M, McKenney J, Stein E, Schrott H, Bakker-Arkema R, Fayyad R, Black D. Comparison of one-year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia. Atorvastatin Study Group I. Am J Cardiol. 1997 Jun 1;79(11):1475-81. doi: 10.1016/s0002-9149(97)00174-4. PMID: 9185636.
[4] 2016年中国成人血脂异常防治指南
[5] Collins R, Reith C, Emberson J, Armitage J, Baigent C, Blackwell L, Blumenthal R, Danesh J, Smith GD, DeMets D, Evans S, Law M, MacMahon S, Martin S, Neal B, Poulter N, Preiss D, Ridker P, Roberts I, Rodgers A, Sandercock P, Schulz K, Sever P, Simes J, Smeeth L, Wald N, Yusuf S, Peto R. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016 Nov19;388(10059):2532-2561. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5. Epub2016Sep8.Erratum in: Lancet. 2017 Feb 11;389(10069):602. PMID: 27616593.
[6] Waters DD. Safety of high-dose atorvastatin therapy. Am J Cardiol.2005Sep5;96(5A):69F75F.doi:10.1016/j.amjcard.2005.06.028. PMID: 16126026.
[7]侯丽娜.阿托伐他汀治疗高脂血症的疗效及安全性[J].中国医药导报,2009,6(02):55-56.
[8]刘浩.世界一代畅销名药阿托伐他汀的开发应用进展[9].黑龙江医药,2015,28(03):491-495.
