他汀类药物是当前治疗血脂异常和预防动脉粥样硬化性心脑血管疾病的首选药，具有效果确切、调脂谱广泛、安全性好、口服方便等优点。那么，他汀类药物是如何被发现的？哪些人适合服用他汀类药物、哪些人禁用？今天， 我们来一起聊一聊。

他汀类药物的发现之路

受红曲具有健脾消食、调脂降压作用的启迪，20世纪70年代，日本工程师远藤章在桔青霉里发现美伐他汀。临床试验结果表明，这种化合物可以显著降低血液中胆固醇的浓度。后因种种原因，美伐他汀分子的开发被终止。

几年后，日本和美国的科学家在土曲霉菌中提纯到洛伐他汀。1987年，洛伐他汀获美国FDA批准上市，成为第一个用于调节血脂的药物。此后，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（后撤市）、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等相继问世，开创了调脂治疗新时代。

调节血脂疗效确切

他汀类药物可以高度专一地竞争性抑制肝脏中合成胆固醇的酶的活性，抑制肝脏合成胆固醇，降低人体总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，效果确切，调脂谱较为广泛，安全性好，口服方便，成为调节血脂的主流药物，是当前治疗血脂异常和预防动脉粥样硬化性心脑血管疾病的首选药。

他汀类药物的主要作用有：竞争性抑制胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，促使血清胆固醇清除增加、水平降低；改善血管内皮功能，具有抗氧化、抗应激、抗炎、抑制血小板聚集和抗血栓等作用，可延缓动脉硬化的形成；增加动脉粥样硬化不稳定型斑块中的胶原成分和细胞间质胶原酶水平，稳定和缩小（逆转）动脉粥样硬化斑块；减轻血管内皮过氧化和损伤，减少低密度脂蛋白胆固醇的修饰而形成氧化型低密度脂蛋白胆固醇，延缓动脉粥样硬化进程；减少脑卒中和心血管事件，降低血清胰岛素水平，改善胰岛素抵抗；保护心肌等。

服用注意事项

他汀类药物适用于血脂异常、动脉粥样硬化性心脏病和脑卒中的防治。此类药物共有三代，第一代（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）是在天然真菌培养液中提取后，再由化学合成制成的；第二代（氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）、第三代（匹伐他汀）是全化学合成的。综合这7种他汀类药物调节血脂的作用强度，按由强至弱排序为：匹伐他汀＞瑞舒伐他汀＞阿托伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞普伐他汀＞氟伐他汀。其中，仅有瑞舒伐他汀和阿托伐他汀具有稳定和缩小（逆转）动脉粥样硬化斑块的循证医学证据。

这7种他汀类药既有共同性（共性），如都具有羟基戊二酸结构，都可竞争性抑制胆固醇的合成等；又有异质型（特性），如有不同的取代基、调脂效价、水脂溶性、肌毒性和基因组学等。其中，普伐他汀不经肝脏代谢，由肝、肾双通道排泄，对肝功能不全的人较为适用；氟伐他汀、阿托伐他汀主要经粪便排泄，比例分别约是95%和98%，对肾功能不全的人适用；氟伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀水溶性和脂溶性都比较适中，肌毒性略小，安全性稍好；从诱发血糖升高上说，普伐他汀几乎不会引起血糖异常。但鉴于患者存在个体差异，药物效果、耐受性应以临床实用为准，不能一言以蔽之。

哪些人应考虑服用他汀类药物？

美国《ACC/AHA关于治疗成人胆固醇减少动脉粥样硬化性血管病指南》明确了服用他汀类药物的四类获益人群，分别是：

年龄≥21岁，确诊为动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的患者；

年龄≥21岁，有低密度脂蛋白胆固醇（LDLch）升高，且低密度脂蛋白胆固醇≥4.9mmol/L（≥190毫克/分升）的患者；

年龄40～75岁，没有动脉粥样硬化性心血管病，低密度脂蛋白胆固醇为3.9～4.9mmol/L（70～189毫克/分升）的糖尿病患者；

年龄40～75岁，没有动脉粥样硬化性心血管病或糖尿病，低密度脂蛋白胆固醇为70～189毫克/分升，10 年内动脉粥样硬化性心血管病发生的风险≥7.5%的人群。

《中国糖尿病诊疗指南（2016年版）》《美国糖尿病指南（2018年版）》均推荐大部分2型糖尿病患者也要服用他汀类药物。

哪些人不宜服用他汀类药物？

他汀类药物对活动性肝病患者，如活动性肝炎、肝硬化、胆汁淤积者，以及原因不明的肝脏转氨酶持续升高者禁用；已知对他汀类药物中任何成分过敏的人禁用。妊娠及哺乳期妇女、准备受孕的育龄女性、10岁以下儿童禁用。

合并心房颤动和心功能不全者，应在监测血肌磷酸激酶下慎用。长期服用者在患急性感染、代谢紊乱、创伤或做大手术前后应暂停服用。

他汀类药物可以替代阿司匹林吗？

他汀类药物不可以替代阿司匹林。

这是因为两类药的作用机制不同，分别作用于心脑血管疾病的不同阶段。阿司匹林对抗血小板的异常聚集；他汀类药物对抗动脉粥样硬化，稳定或逆转、消除动脉粥样硬化的斑块体积。两类药具有协同作用，联合服用具有协同获益效果；但在预防心血管事件获益明显超过出血风险时，服用阿司匹林预防才有临床意义。

此外，目前二者相互替代服用的临床证据暂时不多。

为何提倡睡前服用他汀？

晚餐后、睡前服用他汀类药物有助于提高疗效，这主要是因为肝脏合成脂肪的高峰期多在凌晨1～4时，该时间段内限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性高，睡前服用可使药物更好地抑制此酶的活性，抑制胆固醇的合成。睡前服用可使药物血浆峰浓度与达峰时间（2～3小时）与脂肪合成的峰时同步，有的放矢。此外，他汀类药物的药效体现出相应的昼夜节律，夜间服用效果好。

辛伐他汀的日剂量若超过40毫克时，可分2次给药。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀由于血浆半衰期长，可以改在一日内任何时间给药，但也宜睡前服用。

文/北京积水潭医院 张石革