探秘“消失的垂体瘤”！26岁女性-闭经6年-发现垂体瘤5年-垂体瘤消失3年
病例总结于7年前，那时思维有些奔逸。
病例资料
病史
一般情况：女，26岁，职工，已婚，2017-6-6至6-11住院
主诉：闭经6年，发现垂体瘤5年
现病史：患者15岁初潮，初潮后一直月经不规则，1-2月/次，经期3-5天，月经量少，6年前即2011年起闭经，未诊治。5年前即2012-10-17于徐州读大学期间上感后出现剧烈头痛伴恶心、呕吐及发热，无视野改变及尿崩症状，于徐州A医院以脑炎治疗症状缓解，期间查MR示垂体病变，未特殊处置。2012-10-29至南京B医院神经外科就诊，辅助检查提示FSH6.5IU/L↓，LH3.1IU/L↓，PRL39.86mIU/L↓，TSH0.926mIU/L↓，FT3 2.52pmol/l↓，FT4 8.85pmol/l↓，垂体MR考虑垂体腺瘤伴出血可能，未特殊处置，予优甲乐替代，建议继续随访观察，后优甲乐逐渐减量。2013-1、2013-7、2014-9分别于我院C医院、南京B医院、徐州D医院门诊就诊，未予特殊诊疗。近几年一直无月经，伴乏力、纳差，时恶心欲吐，无发热、头痛、视力异常，无痤疮、多毛、溢乳，无嗅觉及智力异常，无尿崩，近年体重无明显增减。
既往史：否认高血压、糖尿病、难产缺氧史，高二暑假期间体重增长10余斤（诉零食多运动少），当时无面部痤疮、面部皮肤未变红或黑、腹部皮肤无紫纹，后2012-10头痛后体重下降10余斤。
个人史及家族史：父母、妹妹体健，妹妹已婚育，否认家族中类似病史及其他遗传病史。
体格检查：BP120/70mmHg，身高160cm，体重50kg，BMI19.5kg/㎡，无向心性肥胖、满月脸、水牛背，无痤疮、多毛，发迹不低，皮肤及粘膜未见变黑，无腋毛，无颈蹼，甲状腺未触及肿大及结节，乳房发育欠佳，肺心腹（-），手足无畸形，双下肢不肿。
入院诊断：闭经待查
诊疗经过
诊疗经过一：2012-10-17，徐州A医院神经外科
颅脑MR
注：颅脑MR提示垂体病变
诊疗方案：
患者上感后出现剧烈头痛伴恶心、呕吐及发热，无视野改变及尿崩症状，于徐州A医院以脑炎治疗症状缓解，期间查MR示垂体病变，未特殊处置。
诊疗经过二：2012-10-29，南京B医院神经外科
垂体MR平扫+增强
注：垂体MR平扫+增强：考虑垂体腺瘤伴出血可能（大小约1.5cm，边界清楚，T1WI呈高信号，T2WI呈高低混杂信号，增强扫描病灶轻度强化，垂体柄右偏，视交叉及海绵窦未受压）。
垂体相关激素测定
注：TSH、FT3、FT4及PRL均低，提示中枢性甲减，ACTH、F、GH、IGF-1未检测，性腺轴未进一步行功能试验评估。
诊疗方案：
1、优甲乐50ugqd；
2、垂体瘤不手术，随访；
3、建议内分泌科就诊。
诊疗经过三：2013-01-29，我院C医院内分泌科门诊
垂体相关激素测定
注：应用优甲乐50ugqd3月后TSH偏低，FT3、FT4正常，提示中枢性甲减仍存在；ACTH、F基础值正常，未进一步评估；GH基础值偏低，未进一步评估；性腺轴未进一步评估。
诊疗方案：
1、优甲乐50ugqd；
2、内分泌科定期复查。
诊疗经过四：2013-07-16，南京B医院内分泌科门诊
垂体相关激素测定
注：GH基础值偏低，未进一步行功能试验评估GH轴、HPA轴、HPG轴。
OGTT联合胰岛素释放试验
注：口服一水葡萄糖粉82.5g，提示正常糖耐量。
诊疗方案：
1、优甲乐25ugqd；
2、加强营养，避免紧张焦虑；
3、定期复查激素水平及垂体MR。
诊疗经过五：2014-09-06，徐州D医院神经外科
垂体MR
注：垂体MR：垂体窝稍大，呈囊性信号，垂体明显变薄贴于鞍底。
诊疗方案：
1、未建议进一步诊疗评估
2、此次就诊于初次发现垂体瘤后2年，2年前的垂体明显占位病变已消失，转变为空蝶鞍，遗憾此次未进一步内分泌科评估垂体功能，直至3年后再次于我科就诊。
诊疗经过六：2017-06-06，我院C医院内分泌科住院
血尿常规
注：无异常
生化及风湿指标
注：无明显异常
基础激素测定
注：GH、IGF-1、IGF-BP3均低，提示GH缺乏，需进一步行功能试验明确；E2明显偏低而LH、FSH反应不足，提示存在HH可能，需行GnRH兴奋试验明确；小剂量L-T4替代甲功正常，FT4低限，仍存在中枢性甲减可能性大。
HPA轴基础评估
注：HPA轴基础评估未能判断是否存在中枢性肾上腺皮质减退症，需行胰岛素低血糖兴奋试验明确。
GnRH兴奋试验
注：1、试验方法：戈那瑞林100ug+NS2ml iv（15s内注射）。
2、试验评价：正常人LH峰值为基础值3倍以上，峰值在30-60分钟出现。静脉注射戈那瑞林100μg，0min和60min时测定LH水平。对男性，60min LH≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；60min LH≤4IU/L提示性腺轴未启动或明显受损，可诊断HH；60min LH在4-12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化。对女性，60min LH≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；60min LH≤6IU/L提示性腺轴未启动或明显受损，可诊断HH；60min LH在6-18IU/L，提示性腺轴功能部分受损。
3、试验结果：该患者峰值后延至90min，为基础值2.4倍，LH在6-18IU/L之间，提示HPG轴功能部分受损。
精氨酸联合可乐定刺激试验
注：1、试验方法：25%精氨酸注射液100ml+灭菌注射用水150ml ivgtt（精氨酸0.5g/kg，最大量25%120ml，灭菌注射用水kg*3，最大量180ml）；可乐定150ug po（可乐定5ug/kg，最大量150ug）。
2、试验评价：如刺激后GH峰值＜5ng/ml，则视为完全性GH缺乏，如GH峰值在5.1-9.9ng/ml，则为部分性GH缺乏，如GH峰值≥10ng/ml，则为反应正常。
3、试验结果：该患者刺激后GH峰值0.724ng/ml，为完全性GH缺乏。
胰岛素低血糖兴奋试验
注：1、试验方法：试验前3天起，受试者每日饮食中碳水化合物不少于200g，维持体重稳定，试验前日晚餐为清淡饮食。受试者禁食8-14h，禁水6h，次日清晨空腹、安静、清醒状态下平卧于病床上，晨8时-9时在前臂肘静脉皮下穿刺建立静脉通道且留置静脉三通装置，静脉推注人胰岛素0.10-0.15 U/kg，于注射前30min、注射前即刻及注射后30、45、60、90、120min各采静脉血5ml，进行血糖、生长激素及皮质醇检测(一般于开始出现低血糖症状时也要采血测血糖、GH及皮质醇)。密切监测血糖变化并记录上述各时间点的心率和血压。将血浆葡萄糖下降至≤基础值的50%或≤2.2 mmol/l时定义为试验激发成功，不以低血糖严重程度来判断是否达标。如在45min时血糖水平仍未达标，则按0.3U/kg剂量追加给药，并重新计时。继而如在45min时血糖水平依然未达标，则继续按0.6U/kg剂量追加给药，并重新计时，追加剂量以此类推。
2、试验评价：如试验成功，正常人血浆皮质醇峰值应上升至＞500nmol/l（皮质醇峰值＜500nmol/l确定肾上腺皮质功能不全，皮质醇峰值＜550nmol/l不除外肾上腺皮质功能不全），GH峰值应上升到＞10ng/ml。
3、试验结果：该患者试验成功（血糖谷值1.58mmol/l），而GH峰值0.756ng/ml（＜10ng/ml）、皮质醇峰值513.88nmol/l（＞500nmol/l，＜550nmol/l）、ACTH峰值80.4pg/ml（＜134pg/ml±12pg/ml），提示存在完全性GH缺乏，中枢性肾上腺皮质功能减退可能性小但不除外。
垂体MR平扫+增强
注：垂体MR提示明显空蝶鞍，较2014-9-6稍进展。
胸片、心电图、腹部及泌尿系超声：无异常
骨龄：左手掌各关节骨骺已闭合
妇科超声：幼稚子宫，大小约26mm*23mm*18mm，右侧附件31mm*16mm，左侧26mm*19mm
甲状腺、肾上腺超声：未见明显异常
DEXA：左侧股骨颈部T值-4.9，Z值-4.8，腰椎总和T值-2.7，Z值-2.7
诊断
垂体无功能大腺瘤卒中后联合性腺垂体功能减退症:
1、低促性腺激素性性腺功能减退症
2、中枢性GH缺乏症
3、中枢性甲状腺功能减退症
4、继发性骨质疏松
出院方案
规律用药：强的松2.5mg 8:00 qd，雷替斯25ug qd，克龄蒙1 qd（21d停7d），钙尔奇D片0.6 qd，阿法骨化醇软胶囊0.25ug qd
建议同时rhGH治疗
3月后复诊，后期根据情况生育诱导治疗
临床思维：消失的垂体瘤
2012-10-17患者因剧烈头痛初诊查MR时即发现垂体大腺瘤呈混杂信号，12天后垂体腺瘤较前缩小，约2年后复查垂体瘤伴随垂体接近消失呈空蝶鞍，近5年后复查垂体MR呈典型空蝶鞍。为什么患者的疑似垂体大腺瘤没有经过手术治疗而神秘消失呢？
患者近5年间垂体MR变化
在回答这个问题之前，我们先来复习一下垂体的相关知识。垂体由垂体前叶（即腺垂体）和垂体后叶（即神经垂体）构成，二者通过垂体柄与下丘脑紧密相连，利用免疫细胞化学和电子显微镜技术按细胞特异分泌的产物进行分类，腺垂体由生长激素（GH）分泌细胞、泌乳素（PRL）分泌细胞、促甲状腺激素（TSH）分泌细胞、促肾上腺皮质激素（ACTH）及相关肽分泌细胞、促性腺激素（GnH）分泌细胞[黄体生成素（LH）分泌细胞、卵泡刺激素（FSH）分泌细胞]等5种功能性分泌细胞组成，在下丘脑细胞核的调控下分泌6种主要的垂体前叶激素：ACTH、GH、PRL、TSH、LH和FSH，进而作用于靶腺（甲状腺、肾上腺和性腺等），组成下丘脑-垂体-靶腺系统。垂体后叶（神经垂体）是神经起源的，由神经元轴突和神经末梢组成，神经元的细胞体位于下丘脑视上核、室旁核和支持组织中，上述下丘脑细胞核分泌两种激素：抗利尿激素（ADH）和催产素，储存于垂体后叶中。
下丘脑-垂体-靶腺轴
注：图源自公众号泌语协行
垂体前叶激素的作用
注：图源自公众号泌语协行
垂体后叶激素的作用
注：图源自公众号泌语协行
垂体腺瘤分为功能性和无功能性，功能性垂体腺瘤主要包括GH瘤、PRL瘤、ACTH瘤和TSH瘤，排除功能性垂体腺瘤即无功能垂体腺瘤，GnH瘤属于无功能垂体腺瘤，其来自垂体GnH细胞，是垂体瘤中最常见类型，占垂体瘤40%-50%，因为GnH瘤大都不具有分泌功能，即使有分泌功能也只是分泌无生物活性、变异的促性腺激素分子或α亚单位，因此GnH瘤无明显内分泌症状，发现较晚，往往长成大腺瘤引起压迫症状才就医，临床上约80%无功能垂体瘤为GnH瘤。目前患者的垂体瘤已消失不见，最终无法靠病理明确诊断，只能根据理论推测：回顾该患者既往病例资料，无巨人症和肢端肥大症表现，可排除GH瘤；2011年前即月经初潮后的5年月经可至，未闭经、无泌乳，2012年头痛症状出现后10余天查PRL偏低，均不支持PRL诊断；追问病史既往无肥胖、皮肤紫纹、高血压等，ACTH瘤不支持；垂体TSH瘤罕见，既往无甲亢症状，可初步排除。综上，该患者患无功能垂体大腺瘤（GnH瘤）可能性最大。
为何无功能垂体大腺瘤会无故消失？这要从垂体瘤卒中说起。垂体瘤卒中是由垂体腺瘤突发出血或坏死、梗死引起，以突发性头痛、视力损害、眼肌麻痹甚至意识状态改变为表现的一组临床综合征，属临床急症，若不及时治疗可危及生命。垂体腺瘤可以自发出现垂体瘤卒中，某些诱因包括轻度的外伤、脑脊液压力的变化（腰穿、咳嗽、Valsava动作、潜水等）、动脉血压的变化（血管造影及情绪激动）、雌激素水平的升高、应用抗凝剂、溴隐亭治疗、垂体腺瘤的放射治疗及垂体功能试验均可诱发垂体瘤卒中。垂体腺瘤卒中最常见的病理类型为无功能型，可能与以下因素有关：1、无功能腺瘤缺乏激素过度分泌引起的症状，在相当长时间得不到诊治，只有当肿瘤增大到一定程度，引起对周围组织压迫症状，甚至发生急性卒中时才被发现，而这也解释为何大腺瘤较微腺瘤更易发生卒中；2、无功能垂体腺瘤是垂体腺瘤最常见类型。
垂体瘤卒中的主要病理变化为瘤内水肿、坏死、出血，严重者可引起急性蝶鞍扩大，垂体前叶功能减退，同时出现脑膜刺激症状和鞍周结构受压症状（如视野缺损、眼运动神经麻痹等）。有些患者可以没有临床症状，称为沉寂性垂体卒中。垂体卒中可以是垂体腺瘤的首发表现。大多数患者最先出现的症状为剧烈头痛，多伴有恶心、呕吐。头痛的产生可能与脑膜刺激、蝶鞍侧壁脑膜受牵拉有关。若有出血，使血肿压迫下丘脑,可使体温调节、呼吸、血压、心律出现异常。增大的垂体还可向上压迫中脑和脑干，患者出现意识障碍，表现为嗜 睡、昏睡或昏迷。另外还有部分患者可以有发热，可能为血液或坏死组织进入蛛网膜下腔所致。约一半以上的患者出现视觉异常和视神经受累，表现为视力下降和视野缺损，重者全盲。极少数患者可表现为嗅觉丧失。另外，垂体卒中可加重原有的垂体前叶功能减退。文献报道约70%的患者出现急性肾上腺皮质功能减退，甚至垂体危象；80%出现GH缺乏；40%出现甲状腺功能减退；几乎所有的患者均出现性腺功能减退。垂体后叶常常受累。但是出现一过性尿崩症的患者仅有4%，出现永久性尿崩症者约占2%，极少数患者出现抗利尿不当综合征 (SIAD)。
然而，虽然无功能垂体大腺瘤卒中后可以解释患者2012后的闭经，但是无法解释卒中发生前1年即2011年起即已经闭经，也不好解释不了患者目前的性腺发育不良——幼稚子宫。要想解释性幼稚，需要将思维再次拓展：子宫的正常发育需要在适当的年龄区间具备适当的雌激素，患者的幼稚子宫一定是在适当的时间没有适当的雌激素作用。据此我们可以推测：患者的无功能垂体腺瘤可能很早以前即已存在（如15岁初潮时或之后）。毕竟微腺瘤很少产生占位效应，而腺垂体的代偿功能很强，肿瘤压迫的早期一般不会造成垂体激素的缺乏，当肿瘤的压迫超过垂体的代偿能力，才有可能出现相应的垂体功能减退表现。肿瘤压迫垂体造成促激素储备功能丧失常遵循以下顺序：GH→LH/FSH→TSH→ACTH→PRL。促性腺激素分泌细胞（GnH细胞）易受累，毕竟性腺功能对个体的生命来说相对次要，有时需要牺牲它来保护对维持生命更主要的其他功能（如肾上腺皮质功能、甲状腺功能）。GnH细胞受累后导致继发性性激素水平低下，男性表现为性欲减退、阳痿，随着病程进展，可逐渐出现第二性征退化的表现，如阴毛、腋毛和胡须脱落、稀疏，睾丸萎缩等；女性则表现为原发性或继发性闭经、性功能减退。
当然，2012年起病时表现为上感后出现剧烈头痛伴恶心、呕吐及发热，垂体提示明显占位性病变，各种病因所致的垂体炎貌似不能排除。但是，垂体炎解释不了起病12天后复查垂体MR的影像学改变。12天后MR提示病灶明显较前缩小，病灶信号混杂，增强后轻度强化，这些特点均与垂体炎的疾病表现不符，更倾向腺体腺瘤伴出血性卒中。另外，垂体炎更无法解释患者在就诊1年前已经出现的闭经。
初诊后12天间垂体MR明显变化
至此，我们可以想象患者整个发病过程的脉络：无功能垂体腺瘤可能在2006年即患者15岁初潮前已经存在，或者在15岁初潮至20岁闭经的某个时间。虽然初期不如2012年即21岁发现垂体瘤时大，但可能存在轻微占位效应，压迫GnH细胞导致LH、FSH分泌减少，影响卵巢发育和青春期启动。慢性低雌激素导致子宫发育不全，但那时GnH细胞功能受损不很严重，尚能维持月经稀发，2011年即患者20岁时闭经，因为那时继续增大的无功能垂体腺瘤占位效应明显，GnH细胞受压严重，导致功能明显受损，以致不能维持月经。2012-10-17于徐州初次就诊时为垂体大腺瘤卒中（即腺瘤内出血）导致患者剧烈头痛伴恶心、呕吐及发热，2012-10-29于南京神经外科就诊时卒中垂体瘤已较前稍缩小，未建议手术，亦未积极内科治疗（如糖皮质激素）。垂体瘤卒中加重了腺垂体结构性破坏致功能受损加重，患者除了闭经还出现了乏力、纳差等疑似肾上腺皮质功能减退症状。后垂体瘤内出血继续吸收，患者于2013-1、2013-7、2014-9分别就诊于三家医院，尤其2014年MR示垂体接近不见，仍未引起接诊医生重视，以致诊疗延迟。2017-6住院期间，我们完善了各种功能试验，戈那瑞林兴奋试验提示低促性腺激素性性腺功能减退，精氨酸联合可乐定刺激试验提示生长激素完全缺乏，胰岛素低血糖兴奋试验提示生长激素完全缺乏，以及肾上腺皮质功能减退不完全排除。
联合性腺垂体功能减退伴幼稚子宫，而患者有强烈的生育期望，相信这个要求对大多医院来说都是一个挑战，因为这涉及到孕前、妊娠期这漫长时期多种激素（口服和针剂）的精细调节，而早期正确的诊断和规范的治疗可能更好改善预后。
患者5年间辗转4家医院，诊疗之路坎坷，这更体现了垂体MDT门诊的重要价值，它会让患者在第2次就诊也就是初次就诊的12天后就能明确诊断和接受后续更规范的诊疗，而不是5年后。
参考资料
[1] 廖二元.内分泌代谢病学.第3版.人民卫生出版社.第3版.2012:332-337.
[2] Francis S. Greenspan等原著,郭晓慧主译.基础与临床内分泌.人民卫生出版社.第7版.2009：105-108.
[3] 陈家伦等,临床内分泌学.上海科学技术出版社.第1版.2011:193.
[4]Bujawansa S, Thondam SK, Steele C, et al. Presentation, management and outcomes in acute pituitary apoplexy: a large single-centre experience from the United Kingdom [J]. Clin Endocrinol (Oxf),2014,80(3):419-424.
[5] Johnston PC, Hamrahian AH, Weil RJ, et al. Pituitary tumor apoplexy [J].J Clin Neurosci,2015,22(6):939-944.
[6] Jho DH, Biller BM, Agarwalla PK ,et al. Pituitary apoplexy: large surgical series with grading system [J].World Neurosurg,2014,82(5):781-790.
[7] 顾峰.国外医学内分泌学分册 [J].2005,25(6):433-435.
[8] HM Kronenberg等原著,向红丁主译.威廉姆斯内分泌学.人民军医出版社.11版.2011：265-269.
病例来源：沭阳医院内分泌科
文章来源：内分泌调控者
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