【干货】他汀类药物使用必备知识！
随着社会经济的快速发展，人们的生活、饮食也逐渐在改变，有研究表明，近年来我国高血脂症患者数量呈上升趋势，且趋于年轻化。
【他汀类药物的分代】
第一代他汀：
洛伐他汀与辛伐他汀，它俩是一对亲兄弟，在同一时期内被研制出来，两者的化学结构只有细微的区别，本质上相差不多。
第二代他汀：
普伐他汀，由细菌培养提取的天然他汀。氟伐他汀，为人工合成的他汀。人体胆固醇主要在夜间合成，而一、二代的他汀类药物半衰期时间短，所以都需要在晚间服药，才能发挥较好的降脂作用。
第三代他汀：
阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀，都为人工合成，作用时间长，每天在任一固定时间服药即可。
【亲脂性与亲水性】
脂溶性
洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀
水溶性
普伐他汀与瑞舒伐他汀
双溶性
氟伐他汀、阿托伐他汀
【对血糖的影响】
他汀类药物会影响血糖，会增加新发糖尿病的风险，匹伐他汀对血糖影响小，普伐他汀对血糖影响也较小。
【与其他药物间的相互作用】
主要与他汀代谢酶相关，其中洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀需经过CYP3A4酶代谢，与其他药物影响较多。
氟伐他汀经CYP2C9代谢，与其他药物影响少一些。
而普伐他汀不经肝药酶代谢，匹伐他汀、瑞舒伐他汀较少经肝药酶代谢，与其他药物很少发生互相影响。
01
他汀类药物的作用机制
他汀类药物，又称羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶 HMG-CoA 还原酶，能明显降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL），且一定程度上降低三酰甘油(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL)。临床主要用于降低胆固醇，尤其是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，治疗动脉粥样硬化。现已成为心脑血管疾病预防和治疗的最有效药物。
02
不同他汀类药物之间的区别
他汀不耐受需要停药吗？
他汀虽然是临床降脂的常见用药，但部分患者在服用他汀类药物时会出现不同程度的药物不良反应甚至是不耐受。谨慎判断他汀不耐受是克服中国血脂异常药物治疗率低的重要环节。
他汀类药物治疗期间出现轻微不良反应时，不应轻易停药，应加强观察。
血清转氨酶＜3倍正常值上限ULN，总胆红素＜2倍ULN
此情况可能出现轻度肝功能异常，一般可以考虑优先减量服用他汀，同时进行其他肝损伤因素的检查，如肝炎、胆道疾病、其他药物影响等。同样的，该状态下也需要启动保肝治疗措施，并在减量用药后及时复查肝功能。如果肝功能出现好转，可以逐渐恢复中等强度的他汀剂量，并定期进行随访和肝功能监测。
血清肌酸激酶＜4倍ULN，无肌肉不适症状
此情况一般无需停用他汀，但需要暂停过量运动，并适度增加饮水量。在1周后复查肌酸激酶水平，如果有下降或恢复的趋势，可以继续服用中等剂量的他汀。
血糖升高
对于长期服用他汀类药物可能导致血糖升高的担忧，虽然这是一种可能的不良反应，但一般情况下血糖升高并不需要停用他汀。如果血糖轻度升高，可以通过饮食控制、增加运动等方式进行改善，如果有必要，可以考虑使用降糖药物控制血糖。更值得一提的是，他汀类药物带来的心血管保护效益远大于血糖升高的风险，因此患者不应该因为血糖升高而停用他汀类药物。
若出现严重不良反应，可减量或停药。
血清转氨酶≥3倍ULN
转氨酶升高是他汀类药物常见的不良反应之一。建议在开始服药时进行肝功能检查，并在长期服药期间定期复查转氨酶水平。若转氨酶升高的同时继续使用药物，可能使得药物引起肝损伤成为真实的风险。因此，在没有其他疾病因素影响的情况下，若转氨酶指标（谷丙转氨酶或谷草转氨酶）≥3倍ULN，就应该及时停用他汀并进行保肝治疗。
总胆红素≥2倍ULN
有些人在服用他汀类药物期间，转氨酶水平没有升高，但总胆红素水平却升高了。总胆红素包括直接胆红素和间接胆红素的水平，其升高也表明肝脏病变或胆道阻塞等重要信息。因此，即使转氨酶轻度升高（＜3倍ULN），若总胆红素异常升高并≥2倍ULN，也应及时停止使用他汀药物，并进行保肝治疗。
血清肌酸激酶≥4倍ULN
定期检查血清肌酸激酶水平是预防严重不良反应的重要监测手段，特别适用于使用他汀类药物的患者。如果血清肌酸激酶水平≥4倍ULN，无论是否出现肌肉痛或肌无力，都应立即停止用药。
肌肉不适或肌无力，血清肌酸激酶水平升高
若血清肌酸激酶水平＜4倍ULN，并出现肌无力或肌肉不适（如肌肉痛等不良反应），应及时停用他汀类药物。一周后可复查肌酸激酶水平，若肌肉痛等症状消失且肌酸激酶水平恢复正常，则可以恢复或维持他汀药物治疗。
此外，对于通过他汀类药物治疗LDL-C达标的患者，应维持原有他汀及剂量长期治疗，定期随访，监测血LDL-C水平。而LDL-C仍未达标患的者，建议联合非他汀类药物进行治疗，以进一步降低LDL-C。
总得来说，血脂异常的药物治疗以他汀为基石，长期应用如能耐受，应避免停用。同时，在决定他汀类药物种类和剂量时还应综合考虑患者的临床状况、合并用药、药物耐受性及药物成本等因素。
非他汀类药物也可有效降脂！
除他汀类药物以外，还有多种药物能可显著降低LDL-C水平，包括肠道胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等。降甘油三酯（TG）药物包括贝特类、高纯度ω3多不饱和脂肪酸制剂（ω3PUFA）等。
降LDL-C
// 肠道特异性胆固醇吸收抑制剂：
●依折麦布，10 mg/d，每日1次；
●海博麦布，10 mg/d，每日1次。
疗效：LDL-C降低18%~20%；与辛伐他汀联用较单用辛伐他汀降低心血管事件的效果更好。
备注：肝肾功能不全的患者耐受性好，无需调整剂量。
PCSK9抑制剂：
●依洛尤单抗，140 mg，每2周1次，皮下注射；
●利西尤单抗，75 mg，每2周1次，皮下注射。
疗效：LDL-C降幅可达50%~70%；与他汀类药物联用可进一步降低心血管疾病患者主要不良心血管事件风险。
备注：与其他药物的相互作用较少，最常见的不良反应包括注射部分痒感和流感样症状。
降TG
// 贝特类药物：
●非诺贝特，100 mg，3次/d；
●缓释非诺贝特，160 mg，1次/d；
●苯扎贝特，0.1~0.2 mg，2次/d；
●吉非罗齐，600 mg，2次/d。
疗效：TG降幅30%~50%；目前此类药物心血管结局事件获益不确定。
备注：不良反应较轻，主要为消化道症状和皮疹，还包括肝酶升高、肌病以及胆石症等；吉非罗齐可增加他汀类药物的体内浓度，应避免与他汀类药物联用。
// 处方级高纯度ω3多不饱和脂肪酸制剂（ω3PUFA）：4g/d，每日1次。
疗效：TG降幅20%~30%；每天4g高纯度EPA（IPE）可在他汀类药物治疗的基础上进一步降低心血管事件风险，但其他鱼油制剂降低心血管事件风险的疗效暂无证据支持；ω3PUFA安全性好。
备注：常见不良反应为消化道不适。
其他
烟酸：烟酸缓释片0.5~2 g/d，每日1次。
备注：面色潮红、肝脏损害、高尿酸血症、消化道不适等；慢性活动性肝病和活动性消化性溃疡和严重痛风者禁用。
普罗布考：0.5 g，2次/d；
疗效：可降低胆固醇水平；
备注：胃肠道反应、头晕、头痛、失眠等；QT间期延长或血钾过低者禁用。
胆酸螯合剂：
●考来烯胺，5 g，3次/d；
●考来替泊，5 g，3次/d。
疗效：可降低胆固醇水平
备注：胃肠道不适或便秘；绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和血TG>4.5 mmol/L（400mg/dl）。
