他汀类，能联用哪些降脂药物？
整理：青歌
来源：医学界心血管频道
日前第二十九届长城国际心脏病学会议，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院程翔教授基于循证医学证据分析了目前联合调脂方案的安全性，笔者现将演讲整理成文和各位读者共赏。
图1：程翔教授现场汇报
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血脂异常总体患病率高达40.40%
近30 年来，中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加，人群血清胆固醇水平的升高将导致2010年-2030年期间我国心血管病事件约增加920万；2012 年全国调查结果显示，中国成人血脂异常总体患病率高达40.40%。
目前一致认为，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或总胆固醇（TC） 升高为特点的血脂异常是动脉粥硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的危险因素，因此，降低LDL-C 水平，可显著减少ASCVD 的发病及死亡危险。
然而，尽管近年来我国成人血脂异常患者的知晓率和治疗率虽有提高，但仍处于较低水平，血脂异常的防治工作亟待加强。
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重提常用调脂药物，温故而知新
常用的调脂药物大体上可分为两大类：（1）主要降低胆固醇的药物；（2）主要降低甘油三酯(TG)的药物。
临床上调脂达标，首选他汀类调脂药物；若胆固醇水平仍未达标，由于他汀疗效6% 效应——任何一种他汀剂量倍增时LDL-C进一步降低幅度仅约6%，以及他汀翻倍后不良反应增加，指南建议与其他调脂药物联合使用。
学而时习之，温故而知新，下面让我们来复习一下常用的调脂药物分类：
图2：常用调脂药物分类
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调脂药物联合应用安全与否？
循证医学证据说了算。
会议上，程翔教授结合众多大型随机对照试验（RCT）研究结果的循证医学证据分析了迄今为止他汀类药物联合贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、依折麦布、PCSK9抑制剂、CEPT抑制剂使用的有效性和安全性，下面请跟着小编一起来学习把！嫌太长不看的小伙伴不妨动动小手指滑到最后看总结~
图3：联合调脂治疗药物
他汀联合烟酸
AIM-HIGH研究：辛伐他汀联合烟酸进一步降低LDL-C，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。
有效性：辛伐他汀联合烟酸进一步降低LDL-C（62 mg/dL vs 68 mg/dL），升高HDL-C（42 mg/dL vs 38 mg/dL），未显著降低主要/次要终点；
安全性：缓释烟酸组他汀需要减量或者停药退出研究的患者比例更高，常见原因包括肝功能异常、面部潮红、胃肠道症状等副作用。且辛伐他汀联合烟酸的总体不良事件较多，肝功能异常（烟酸vs安慰剂，0.8％ vs 0.5％）；肌肉症状或肌病（占所有患者0.3％），横纹肌溶解（烟酸组4例，安慰剂组1例）。
HPS2-THRIVE研究：迄今最大规模的以烟酸作为心脏保护剂的RCT。
有效性：烟酸可显著升高HDL-C水平，降低TG（血脂水平变化：LDL-C 10mg/dL↓，HDL-C 6 mg/dL↑，TG 33 mg/dL↓），但无心血管获益；
安全性：辛伐他汀联合烟酸显著增加严重不良事件和新发糖尿病。与安慰剂相比，烟酸显著增加各种严重不良事件包括胃肠事件、骨骼肌事件、皮肤相关事件、感染和出血等，同时明显干扰糖尿病患者的血糖控制。
点评：他汀联合烟酸调脂治疗，有效性不足，安全性堪忧，目前烟酸已逐渐退出欧美及国内市场。
他汀联合贝特类
ACCORD血脂研究：验证在血糖和LDL-C得到良好控制的情况下，加用针对TG和HDL-C的治疗略是否可以带来更多的大血管和微血管益处。
○ 有效性：辛伐他汀非诺贝特联合治疗显著升高HDL-C、降低TG，降低LDL-C和安慰剂组相似，两组间主要血管事件发生率无差异。
○ 安全性：非诺贝特联合他汀不增加严重不良事件（严重肌炎、肌痛、肌病，横纹肌溶解和肝炎）；轻度升高谷丙转氨酶（ALT）（＞5ULN），对肌酸激酶（CK）、胆囊相关事件、肺栓塞、深静脉血栓形成均无明显影响；明显升高血肌酐水平，但没有明显增加血液透析和终未期肾脏病比例，非诺贝特组微量白蛋白尿和大量白蛋白尿发生率均较低。
点评：他汀＋贝特联合治疗，目前临床证据以联合非诺贝特为主，对心血管事件获益仍模棱两可，对于需要两类药物连用时指南上为IIb类推荐。
Tips：如需要两类药物连用时，可采取晨服贝特类药物、晚服他汀类药物的方式，并增加检测肝酶及肌酶频率。
他汀联合胆酸螯合剂
点评：考来维仑与其他调脂药联合治疗总体耐受性良好，仅轻微增加胃肠道不良反应的发生率，但目前缺乏临床预后相关研究；
Tips: 尽管考来维仑与其他药物的相互作用较少，不过目前仍建议在服用其他药物之前4小时使用以减少药物干扰。
他汀联合依折麦布
IMPROVE-IT研究：ACS后患者在他汀基础上加用依折麦布是否有心血管终点获益？
有效性：辛伐他汀+依折麦布组LDL-C平均值降至53.7mg/dL，较单用辛伐他汀组降低24%，常规剂量辛伐他汀联合依折麦布较单用辛伐他汀显著降低主要/次要终点事件，特别是缺血性事件如心血管死亡、非致死性心机梗死和卒中。
安全性：辛伐他汀联合依折麦布治疗未明显增加常见不良反应（ALT、谷草转氨酶(AST)≥3ULN，胆切除术，胆囊相关不良事件、横纹肌溶解、肌痛伴CK≥5U/L，癌症均无明显增加）。
SHARP研究：辛伐他汀与依折麦布在慢性肾病患者中的降LDL-C疗效（心脏和肾脏保护研究）。
有效性：依折麦布联合辛伐他汀治疗1年较单用辛伐他汀LDL-C降幅更大（43 mg/dL vs 30 mg/dL），慢性肾病患者主要动脉粥样硬化事件发生风险下降了17%。
安全性：依折麦布联合辛伐他汀治疗耐受性良好，不增加常见不良反应，不增加新发癌症。
点评：依折麦布联合辛伐他汀治疗临床证据提示是相对安全的！
他汀联合CETP抑制剂
CETP抑制剂可能因为靶点并不合适一直没能上市，目前为止的临床试验均以失败告终。
表1：CETP抑制剂研究汇总
2017 欧洲心脏病学会年会（ESC） REVEAL研究
有效性：安塞曲匹治疗使LDL-C水平（基线为61 mg/dL）下降41%，使HDL-C水平（基线为40 mg/dL）升高104%，使非HDL-C水平（基线为92 mg/dL）下降18%。与安慰剂相比，在他汀类治疗基础上加用安塞曲匹显著降低主要冠脉事件风险9%，安塞曲匹改善心血管预后的疗效与其他降低非HDL-C的研究结果相一致。
安全性：安塞曲匹联合他汀治疗不增加死亡、肿瘤、新发糖尿病及其他严重不良事件风险，仅会小幅度增加血压和降低肾功能。
点评：托塞匹布因增加死亡风险、高血压副作用而终止试验，达塞曲匹因无法产生预期疗效而中止了研究，Evacetrapib相比安慰剂无法降低心血管事件的发生率, 安塞曲匹虽然达到了主要终点，但仅降低9%的心血管事件风险获益较小，且该药长期严重不良反应不确定，2017年10月沙默东宣布放弃 安塞曲匹的上市申请。至此，CETP抑制剂开发全军覆没。
他汀联合PCSK9抑制剂
PCSK9是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，在血液中循环可与LDL-R结合介导其降解，升高LDL-C水平。PCSK9抑制剂，通过与PCSK9蛋白结合，阻断PCSK9的作用，从而增加肝脏中LDL-R数量，降低LDL-C水平。
2017美国心脏病学学会年会（ACC）年会FOURIER研究：首次证实PCSK9抑制剂可减少心血管终点事件。
有效性：PCSK9抑制剂可在他汀或他汀+依折麦布基础上，使LDL-C水平进一步下降59%。在他汀基础上，PCSK9抑制剂进一步降低15％主要复合终点事件。
安全性：除了注射部位局部反应之外，PCSK9抑制剂没有明显增加包括新发糖尿病、认知障碍、肌炎肌病肌溶解、转氨酶升高等在内的安全性问题。
图4：FOURIER研究结果图
2018年ACC年会ODYSSEY OUTCOMES研究
有效性：PCSK9抑制剂在他汀基础上使LDL-C水平进一步下降54.7％，显著降低主要终点主要心血管不良事件和全因死亡率15%。
安全性：除了注射部位局部反应之外，没有出现包括新发糖尿病、认知障碍、出血性卒中、白内障等在内的任何安全性问题。该研究中位随访时间为2.8年，44％的患者随访时间超过3年，最长达6年，填补了较长期应用PCSK9抑制剂联合他汀安全性证据的空白。
点评：后他汀时代PCSK9抑制剂在显著降低胆固醇水平基础上有效减少主要临床终点事件的发生率，目前临床研究看来安全性良好，PCSK9抑制剂因其需皮下注射、价格高、临床证据仍不足（临床研究均建立在他汀基础上，随访时间短等）可能限制了其使用，此类药物确切的疗效与安全性仍有待更多的临床研究论证。
小 结
烟酸联合他汀治疗显著增加严重不良事件和新发糖尿病；
非诺贝特联合他汀轻度升高血肌酐和ALT水平，总体安全性良好；
胆酸螯合剂考来维仑联合他汀或依折麦布治疗増加胃肠道不良反应，总体安全性良好
依折麦布联合他汀不增加常见不良反应，安全性良好；
CETP抑制剂安塞曲匹联合他汀治疗轻度升高血压并有潜在致肾功能恶化风险，需谨慎选择密切监测；
PCSK9单克隆抗体联合他汀治疗除注射部位局部反应之外，不增加其他常见不良反应，安全性良好。
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展望：REDUCE-IT研究或将改写指南？
REDUCE-IT研究纳入了全球11个国家8179名45岁以上、正在使用他汀类药物调脂的高危心血管疾病患者，随机分为他汀+大剂量（4g/d）纯化二十碳五烯酸（Vascepa）组和单用他汀治疗组，以探究鱼油联合他汀治疗对心血管事件风险有无获益。
目前统计显示他汀+Vascepa组患者5年心血管事件发生风险较对照组降低了25%；安全性方面，实验组患者对剂量Vascepa耐受良好，没有发生严重不良反应。REDUCE-IT研究将于今年美国心脏协会（AHA）年会上公布，或将改写指南，让我们拭目以待吧！
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