他汀类药物、安慰剂和无治疗的交叉试验中的副作用模式

摘要

背景：大多数服用他汀类药物的患者最后都放弃了治疗，最常见的原因是其副作用。

目的：本研究的目的是评估停用他汀药物的受试者在服用他汀类药物、安慰剂和未接受治疗时的每日症状评分。

方法：受试者接受为每瓶1个月共12瓶的药物治疗，其中4瓶含阿托伐他汀20 mg，4瓶为安慰剂，4瓶为空瓶。我们使用APP测量了每个人的每日症状强度（1-100级）。我们还测量了反安慰剂效应比率：服用他汀类药物引起的症状与服用安慰剂引起的症状的比率。

结果：共有60名参与者被随机分配，49名参与者完成了为期12个月的治疗方案。未服药月份平均症状评分为8.0(95%Cl：4.7~11.3)。服用他汀类药物月份（16.3；95%CI：13.0~19.6; P<0.001）和安慰剂月份（15.4；95%Cl：12.1~18.7；P<0.001)，组间差异无统计学意义(P=0.388)。相应的反安慰剂比率为0.90。在患者的每日数据中，他汀类药物和安慰剂在开始时的症状强度（ OR：1.02；95%CI：0.98~1.06；P=0.28）和停药时的症状缓解程度（ OR ：1.01；95%Cl：0.98~1.05；P =0.48）均不存在差异。他汀类药物停药的频率并不比安慰剂高(P=0.173)，随后的症状缓解在他汀类药物和安慰剂之间是相似的。试验结束6个月后，60名参与者中有30名(50%）重新服用他汀类药物。

结论：他汀类药物引起的大部分症状都是反安慰剂效应。临床医生不应将症状强度或症状开始或消失的时间（在开始或停止他汀类药物时）解释为药理学原因，因为这一模式与安慰剂相同。（他汀类药物副作用或反安慰剂效应的自我评估方法 [Samson ]；NCT02668016)(J Am coll Cardiol 2021;78;1210-1222)©2021作者。由爱思维尔代表美国心脏病学会基金会出版。这是一篇在CCBY许可下开放访问的文章License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)。

关键词：交叉试验，药物不耐受，反安慰剂效应，副作用，他汀类药物

名词解释

Side effects：副作用

Nocebo effect：反安慰剂效应，可以使用检测安慰剂效应相同的方法检测出来。例如一组服用无效药物的对照群组（ control group )，会出现病情恶化的现象。这个现象相信是由于接受药物的人士对于药物的效力抱有负面的态度，因而抵消了安慰剂效应，出现了反安慰剂效应。

前言

大多数开始他汀类药物治疗的人最终都放弃了他汀类药物，最常见的原因是其副作用。因而超过一半的这组药物能带来的潜在益处也同时被舍弃了。对超过8万名参与者进行的安慰剂对照试验没有发现他汀类药物与安慰剂相比症状增加的证据。然而，当病人出现服用他汀类药物的相关症状时，来自他人（甚至是成千上万人）的安慰剂对照信息几乎不能让人放心。

当患者服用他汀类药物出现症状时，医生必须确定是否与他汀类药物有关。如果在停药时症状消失并在重新启用时重新出现，这是否证明他汀类药物是导致出现症状的原因？

SAMSON（他汀类药物副作用或反安慰剂效应的自我评估方法）试验招募了副作用严重到足以放弃他汀类药物治疗的参与者。每个人都接受了为期12个月的他汀类药物、安慰剂和无药物治疗。每天的症状评分使用智能手机应用程序收集。

在这份完整的报告中，我们展示了每个患者的全部数据。我们探讨了症状的开始和消退情况，并讨论了其诊断价值。

方法

研究设计

这项试验采用多交见、三臂、双盲、安慰剂对照设计，从英国各地的17家转诊中心招募参与者，并通过自我转诊方式进行。

受试者

我们招募了那些在临床上停用他汀类药物的参与者，他们并不打算重新开始使用药物，因为他们在开始后的2周内出现了无法忍受的任意类型的症状。当出现症状时，重新启用他汀类药物是常规的临床实践。许多 SAMSON 试验参与者曾多次尝试不同的药物或剂量，其中12人之前尝试了4种或更多不同的方案。

对于参与者来说，SAMSON试验是一种有吸引力的研究，可以确切地规范记录他们的症状，同时在他们的症状变得无法忍受时允许他们立刻停止。事实上，如果这是在开始服药的第一天，他们全年只会服用4片他汀类药物。

排除标准（补充附录）包括使用贝特类药物或伴有危险的副作用，如横纹肌溶解症。为了鼓励广泛参与，SAMSON试验没有强制要求进行血液测试，只进行了2次访问，所有其他联系都通过电话或智能手机应用程序进行。

受试者被要求每天通过这款应用程序提交一个描述症状强度的视觉模拟评分，评分范围从0分（没有症状）到100分（可想象的最糟糕的症状）。

当患者因无法忍受的副作用而停药时，要求他们继续提交每日评分以记录症状恢复情况，但被告知他们的结果计算将继续使用较高的症状负担评分（详情见补充附录）。这减少了他们的不适，而试验并没有低估药物的症状影响。

随机化和设盲

他汀类药物和安慰剂的药物和空瓶没有区别。在试验开始之前，帝国理工学院试验单位的统计学家为每个参与者创建了随机序列，包括12个1个月的药瓶：4个装有他汀，4个装有安慰剂，4个是空瓶。然后，统计学家随机地对这些序列进行排序，由计算机进行顺序分配。所有其他试验人员对这些分配都遮盲。

终点

虽然鼓励患者每天提交症状强度评分，但有两个原因可能导致分析可能无法获得全年的评分。首先，参与者可能在某一天没有提交分数。这些缺失的数据通过多重插补来推算（见补充附录，其中进一步解释了这一点，并包含了不使用多重插补的敏感度分析）。

因此，为了反映如果没有停药下的总的症状负担，我们也使用停药后天数的多重插补（而不是患者提交的评分）。相反，当重点是症状缓解的过程（包括早期停药后），分析使用患者提交的评分。

反安慰剂效应比率＝（安慰剂的症状强度-无治疗药物的症状强度）/（他汀类药物的症状强度-无治疗药物的症状强度）。

因此，我们现在报告了他汀类药物月、安慰剂治疗月和无治疗月的每月症状强度的边际均值，这对统计分析和假设检验仍然有效，同时我们报告了由此产生的反安慰剂效应比率。

统计分析

我们采用混合（多水平）线性模型，对他汀类药物、安慰剂和无药剂月份期间和各月间的症状强度变化进行建模。运行4个模型序列。

①一个无条件模型简单地将症状强度差异分成月内、月间和受试者之间，为随后的模型比较提供了一个基线。

②我们添加了一个固定的治疗效果，用来解释月份间的差异。

③我们允许治疗的效果在不同的受试者之间有所不同。最后，我们通过在受试者内添加自回归（滞后）效应来微调模型。

由于没有关于反安慰剂效应和他汀类药物副作用相对大小的既往数据，我们遵循了Maas和Hox的建议，对至少50名参与者作为样本，以帮助确保对治疗水平的SEs的无偏估计。

要将一个月的数据包括在数字分析中，患者必须报告至少10个症状评分。那些因为无法忍受的症状而不得不提前停药但继续提交症状评分的参与者没有被排除在分析之外，但他们在停药后的症状评分没有被使用。

结果

受试者

2016年5月1日至2019年3月1日期间，共有62名符合条件的参与者在Hammersmith医院接受筛查。在这些人中，60名参与者符合入组条件并进行随机分组（图1)。

图1：研究流程。

2016年5月1日至2019年3月1日期间，招募308例在2周内因副作用而停用他汀类药物的参与者，除去不符合筛选条件的参与者（ n=24）和拒绝参与筛查的参与者（ n=222)，共有62名符合条件的参与者在 Hammersmith 医院接受筛查。在这些人中，60名参与者符合入组条件并进行随机分组。49名参与者完成了所有12个月的试验随访期，以计算反安慰剂效应比率。59名在试验后6个月接受了随访。

随机参与者的平均年龄为65.5±8.6岁。在尝试了2种（IQR：2-3）不同的他汀类药物后，所有人都放弃了他汀类药物。既往他汀类药物持续时间中位数为1.06年（IQR：0.13~3.30年）。在46名（77%）随机受试者中，他汀类药物的适应症是一级预防。表1显示了完整的基线特征。

表1：参与者基线特征。

参与者平均年龄为65.5±8.6岁，男性占58.3%。在尝试了2种不同的他汀类药物后，所有人都放弃了他汀类药物（ IQR：2到3)。既往他汀类药物治疗的中位持续时间为1.06年（ IQR：0.13-3.30年）。在46(76.7%）名随机参与者中，他汀类药物的使用指征是一级预防。

在入组前，最常见的导致他汀类药物放弃的症状是肌肉疼痛( n =36，60%)、＂疲劳或倦怠(n=9，15%）和抽筋(n=6，10%)。

他汀类药物、安慰剂和未治疗的症状评分

在60名患者中，49名患者完成了为期12个月的治疗。

图2：试验中6名样本患者的每日得分。

纵轴代表症状评分；横轴代表时间（将每天整体分成12个月）。症状强度条在非服药月份为灰色，在安慰剂月份为蓝色，在他汀类药物月份为红色。阴影较浅的区域表明，由于无法忍受的症状，患者在当月提前停药。每个参与者的数据都有他们的试验编号。

上图：为持续出现背景症状的参与者在整个试验过程中都经历了强烈的症状；

中图：为成功重新启用他汀类药物，参与者几乎没有副作用；

下图：为反安慰剂效应，服用他汀片和安慰剂后出现类似症状。

混合模型的边际平均症状评分在无药治疗月为8.0(95%CI：4.7~11.3)，服用安慰剂月份评分为（15.4；95%CI：12.1~18.7；相较于无药治疗月P<0.001)，服用他汀类药物月份评分为（16.3；95%Cl：13.0~19.6；相较于无药治疗月P<0.001；相较于安慰剂月P=0.39)，两组差异无统计学意义(P=0.388)，如中心图左图所示。

中心图：治疗的症状积分和累计早期片剂停药率。

左图：为3种治疗类型（他汀类药物、安慰剂和无治疗）的平均症状评分。根据混合模型的边际效应评分，无治疗月份的平均症状评分为8.0(95%CI:4.7~11.3)，服用他汀类药物月份评分为（16.3；95%CI：13.0~19.6；P<0.001)，服用安慰剂月份评分为（15.4；95%Cl：12.1~18.7；P<0.001)，他汀组和安慰剂组的差异无统计学意义（ P=0.388)；

右图：为患者在停药一个月后开始服用他汀类药物（红色）或安慰剂（蓝色）的累积停药率。结果显示，停用他汀类药物的频率并不明显高于安慰剂（ OR：1.48；95%CI：0.85-2.62；P=0.173)。

最初与患者顾问组达成一致的主要终点计算时每个参与者各自的反安慰剂效应比率。

因此，一个独立的统计学家（C.S.）建议从汇集数据中计算比率。这个反安慰剂效应比率是0.90。

因无法忍受的症状而导致提前几个月停药

总体而言，60例患者中有31例至少提前一个月停用了药物（其中26例停用了他汀类药物，23例重叠停用了安慰剂）。一共有84个片剂月被提早停药：213个他汀类药物月中有46个月（21.6%)，中位停药时间为15天（IQR：6-20天），221个安慰剂月中有38个月（17.2%)，中位停止时间为18天（IQR ：9-21天）。

停用他汀类药物的频率并不明显高于安慰剂（ OR：1.48；95% CI：0.85-2.62；P=0.173)（中心图右图）。有8名患者仅提前一个月停用他汀类药物，5名患者仅提前一个月停用安慰剂。

没有完成试验的参与者

总共有11名参与者没有完成全部12个月的试验。有五人因症状严重而退出。

症状发生和消除的时间过程

我们研究了开始服用片剂时症状出现的强度能否表明该片剂是否为他汀类药物（图3)。图3的顶部显示了所有患者的平均症状时间进程，下方显示了每2个月的完整原始数据，参与者从无药物月（灰色）到用药月（红色表示他汀类药物，蓝色表示安慰剂），按强度的增加排序。

图3：服用片剂前后的症状时程（天数）。

上图：为所有患者的平均症状模式。结果显示，服用他汀和服用安慰剂的症状时间进程类似，无显著差别。

下图：为患者在无治疗月份（灰色）和服用片剂月份（红色代表他汀类药物，蓝色代表安慰剂）之间过渡的每2个月期间的症状评分。

虚线垂直线显示开始使用片剂的时间。

症状发作时的强度并不能预测片剂是他汀类药物还是安慰剂（OR：1.02；95％置信区间：0.98-1.06；P=0.28)。图4反映了停药后的症状缓解情况。

图4：停用片剂前后的症状时程（天数）。

上图：为所有患者的平均症状模式，结果显示，停用他汀与停用安慰剂的缓解过程类似，无显著差别。

下图：患者在服用片剂月（红色为他汀类药物，蓝色为安慰剂）和无治疗（灰色）之间过渡的每2个月期间的症状评分。

虚线垂直线显示停止使用片剂的时间。

症状缓解的程度不能预测该片剂是他汀类药物还是安慰剂( OR：1.01；95％置信区间：0.98-1.05；P=0.48)。症状的缓解非常迅速，无论服用他汀类药物（50％的情况）还是安慰剂（60％的情况），55％的参与者在停药后的3天内症状得分下降了一半以上。

重新启动临床他汀药物疗程

在每个参与者按计划完成试验的6个月后，60人中有30人(50%）成功地重新开始服用他汀类药物。

另有4名参与者表示，他们计划重新开始服用他汀类药物，1人无法联系。剩下的25位，不再重新开始服用他汀类药物的原因如下：副作用（ n=.18)，胆固醇自发改善( n=4)，回忆之前他汀类药物并未降低胆固醇（ n=1)，新确诊神经退行性疾病（ n=1)，认为自己＂太老( n=1)。

讨论

尽管由于无法忍受的副作用而永久放弃了他汀类药物，但大多数参与者仍然可以完成为期12个月的多重交叉试验，以验证这些副作用并确定其来源。这些副作用主要是由服用药物引起的，而不是由于其中的他汀类药物引起的。

安慰剂组和他汀类药物组的早期停药频率几乎一样高(17.2% vs 21.6%)。

SAMSON试验参与者的安慰剂和他汀类药物症状强度相似（在视觉模拟评分1-100分中，15.4 Vs 16.3)，而且两组都比不服用药物组的治疗差（8.0)。

只有SAMSON试验有未服药期间。因此，它可以显示服用安慰剂时出现的症状是否是由安慰剂主动引起的，而不是一直存在的背景症状。

参与者真的不能耐受他汀类药物吗？

从表面上看，这项试验似乎未能纳入到真正不耐受的参与者。然而，应该记住的是，他们仅根据服用他汀类药物的经验，即没有获得盲法匹配的安慰剂，自行报告了不耐受。

需要有计划的时间表和症状跟踪

图2显示了6例患者，我们现在将对他们的症状评分进行更详细的介绍。一些参与者（如53号参与者）尽管之前使用他汀类药物会产生难以忍受的副作用，但在试验期间基本上没有出现副作用。其他人（如10号参与者）无论是否服用药片，都有强烈的副作用症状。

这两种模式代表了以前不是因为服用他汀类药物引起而被归因于该药物的症状情况。

要让患者自己发现这一点，需要有一个有系统症状跟踪的正式时间表，否则他们可能只在发生副作用时停止服用药物（只会好转），只有在感觉良好时才重新开始服用（只会变得更糟）。这不可避免地让他们相信停药缓解了副作用，而重新开始用药则加剧了症状。

对安慰剂的需求

第三种模式是他汀类药物和安慰剂引起类似的症状（如45号参与者）。这些症状是真实的，但是由反安慰剂效应引起的，而不是他汀类药物。

患者和临床医生在临床实践中无法获得匹配的安慰剂。因此，不幸的是，即使有仔细的治疗方案和详细的病历记录，他们也会将这种反安慰剂效应误认为是他汀类药物不耐受的证据。

对无片剂阶段的需求

交叉试验的经典模式是在活性药物和安慰剂药物之间交替。然而，为了测试副作用，这是不明智的。如果SAMSON试验只有主动治疗月和安慰治疗月，这会造成两个问题。

①在服用他汀类药物和安慰剂期间同时出现症状的患者，我们将无法区分反安慰剂效应和持续存在的背景症状。

②理论上的担忧可能是SAMSON试验没有等到他汀类药物副作用消失的足够长的时间，而这正是安慰剂得分高的原因。无片剂治疗期的纳入缓解了这种担忧，因为无片剂治疗月的症状明显少于安慰剂月（ P<0.001)。

他汀类药物副作用的原因

他汀类药物副作用的一个可能来源是直接的药理作用。他汀类药物旨在干扰肝脏代谢，减少胆固醇的产生。安慰剂对照试验表明，他汀类药物确实会提高血液中肝酶的水平，但不会引起症状，直到参与者揭盲发现他们正在服用他汀类药物。然而，在SAMSON中，他汀类药物的副作用并不比安慰剂大。

第二种可能性是，开始服用他汀类药物的患者可能会注意到背景症状波动的机会增加，并正确地指出症状增加了。SAMSON通过无片剂治疗期和多个他汀类药物期和安慰剂期排除了这一问题。

第三种可能性是，患者或医生试图通过非正式试验开始和停止服用药片来检验因果关系，无意中产生了错误的关联。不幸的是，如果没有预先计划，他汀类药物往往会在症状最严重时停止（并且自然地趋于下降），在症状缓解时重新开始（而且只会变得更糟）。这些非正式实验错误的结论取代了不确定性。而SAMSON以随机顺序预先安排的每月治疗周期消除了这个错误。

最后，病人可能会预想某些症状，来源于包括来自朋友和家人的报告，媒体和互联网报道，以及说明书中列出的副作用。临床医生对症状报告的反应是通过改变剂量、频率或药剂来加强患者的信念，即他汀类药物是症状的原因。为此，SAMSON测试了无片剂和安慰剂片剂两组，这揭示了预期的副作用（即反安慰剂效应）是主要原因，因为安慰剂的症状比不用药严重得多( P<0.001)，安慰剂则与他汀类药物无差异（ P=0.388)。此外，10名被迫提前几个月停用药片的参与者，在讨论了他们的个人结果后，成功地重新启用了他汀类药物治疗。

当前实行非正式实验的危险

服药和停药后症状的迅速发作和消退通常被患者和临床医生解释为因果关系的证据。我们的数据表明这是正确的，但由于安慰剂和他汀类药物的动力学是相同的（图3和图4)，其原因应该是服用了药片，而不是服用了他汀类药。

目前在北美、欧洲和英国推荐的非正式试验的危险在于，即使有预先计划的时间表和每天的症状评分，在没有安慰剂的情况下，反安慰剂症状将不可避免地被错误地归因于他汀类药物。

研究意义

①在临床实践中，即使是严重的、令人信服的和无法忍受的症状，有时也不会在有日常记录的正式评估中再次出现。

②症状评分的正式记录有时会揭示出罪魁祸首是症状强度的背景波动，而与药片无关（如10号和60号参与者）（图2)。

③他汀类药物有可证实的副作用。

最后，将停药后症状迅速缓解解释为他汀类药物是病因的证据是错误的，因为他汀类药物和安慰剂的症状缓解同样迅速和深刻。

研究局限性

SAMSON 研究的主要限制是它只招募在开始服用他汀类药物2周内出现症状的参与者。

未来的研究应该解决为什么他汀类药物表现出如此高的反安慰剂效应。

主要终点原始计算方法的缺陷性

当我们与患者顾问组一起设计SAMSON试验时，我们觉得参与者很容易理解服用他汀类药物后的反安慰剂效应在参与者总体症状中所占的比例。

然而，我们错误地假设每个参与者（因为副作用而永久放弃他汀类药物的人）服用他汀类药物会比不服用他汀类药物的人出现明显更高的症状，无论这是因为药物原因还是反安慰剂效应。

我们在这个话题上寻求了独立的统计建议，并被建议如果我们想要报告反安慰剂效应比例，我们应该改变步骤的顺序：将参与者的得分汇总，然后计算反安慰剂效应比例。这就防止了少数患者出现使测量结果无法解释的意想不到的模式。我们现在报告的订正计算结果是：0.90。

结论

服用他汀类药物的副作用是可验证的，但是副作用可能是来源于服用药物这个行为，而非药物含有他汀类药物。平时患者和医生用药或停药行为错误地将副作用归因于不存在的关联，此错误应由包含无药物期的3臂交叉试验防止。这个实验可使一半曾报告有副作用的患者成功地重新启用他汀类药物治疗。

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