四川大学华西医院郝秋奎副教授、李舍予副教授团队牵头国际非他汀类降胆固醇药物临床实践指南

四川大学华西医院郝秋奎副教授、李舍予副教授团队于2022年5月在BMJ（影响因子39.89，在JCR学科类别MEDICINE, GENERAL & INTERNAL167种期刊排名第5位）牵头发布PCSK9抑制剂和依折麦布用于心血管预防的国际临床实践指南PCSK9 inhibitors and ezetimibe for the reduction of cardiovascular events: a clinical practice guideline with risk-stratified recommendations（长按下方二维码即可阅读全文）。

近半个世纪以来，心血管疾病给全球带来沉重的疾病负担。高胆固醇血症、高血糖、高血压通常被称为三高，是心血管疾病特别是动脉粥样硬化性心血管疾病最重要的病因和治疗靶点之一。他汀类药物通过降低胆固醇，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是目前最重要的心血管疾病防治药物之一。在他汀类药物得到广泛使用的不少西方发达国家，缺血性心脏病和卒中的发病率及相关死亡率已在近30年得到了长足控制。但这些国家高胆固醇血症相关的致死致残率已不再继续降低，很大原因是在他汀类药物的社会效应最大化后，不再继续有经济有效的药物用于心血管防治。近年来逐渐涌现的依折麦布和PCSK9抑制剂虽然有明确的降低低密度脂蛋白胆固醇和改善心血管预后的作用，但目前国内外相关临床实践指南的推荐与实际临床应用仍存在一定的鸿沟。

四川大学华西医院老年医学科、内分泌代谢科、中国循证医学中心MAGIC中国中心与MAGIC证据生态系统基金会、BMJ杂志社有着长期的临床及研究合作经验，在循证临床实践指南领域有着扎实的理论基础、丰富的实践经验和有开拓性的方法创新能力。受FOURIER、ORION系列等大型多中心随机对照试验发布的启发，项目团队受四川大学华西医院1·3·5计划临床孵化项目和高端人才计划项目资助，在中国、加拿大、比利时、挪威、美国、瑞士、新西兰、沙特阿拉伯、澳大利亚、荷兰、喀麦隆、英国和罗马尼亚等国家招募了由27名临床医生、方法学家和患者代表组成的指南专家委员会，覆盖了心脏内科、内分泌科、老年医学科、普通内科、全科等多个临床学科。

图1　指南根据心血管风险（低危：既往无心血管疾病但具有1~2个心血管危险因素；中危：既往无心血管疾病但具有3~4个危险因素；高危：既往无心血管疾病但具有5个或更多危险因素；极高危：合并心血管疾病）和是否耐受他汀类药物将人群分为8组人群

图2　指南推荐的干预方式，包括不使用非他汀类降胆固醇药物、仅加用依折麦布、仅加用PCSK9抑制剂和加用依折麦布和PCSK9抑制剂

该指南采用最新的GRADE方法，在多学科团队的共同努力下，本着以患者为中心的理念进行了指南推荐。由于他汀类药物的心血管保护作用具有充分的循证医学证据支持。因此，该指南仅用于那些使用了最大可耐受剂量他汀，但仍面临胆固醇相关心血管风险（通常指治疗后LDL-C仍高于1.8 mmol/L）的患者。由于少数患者不耐受他汀相关不良反应，指南将人群分为他汀耐受与他汀不耐受的人群（图1）。指南进一步提出临床问题：在这些成人中，是否（在最大可耐受剂量他汀基础上或不耐受他汀时）要加用非他汀类的降胆固醇药物。如果可能考虑加这两种该药物时优先选择依折麦布还是PCSK9抑制剂（图2）？如果已加了一种非他汀类降胆固醇药物，是否再加用另一种降胆固醇药物。其中，由于他汀不耐受患者缺乏他汀类药物的序保护，其心血管风险更大，因此更需要非他汀类降胆固醇药物的保护。而PCSK9抑制剂为皮下注射（虽然每个月仅注射1~2次），其心血管保护作用与依折麦布并无显著差异。因此如果在选择第二种非他汀类降胆固醇药物时，往往会优先选择依折麦布而非PSCK9抑制剂。

图3　使用最大可耐受剂量他汀的成人预防心血管疾病时加用依折麦布或PCSK9抑制剂的用药策略

图4　他汀不耐受成人心血管疾病预防中加用依折麦布或PCSK9抑制剂的用药策略

如图3、4所示，在这些人群5年基线心血管风险低于5%则建议不使用非他汀类降胆固醇药物（推荐强度：强）；而5年基线风险在5%至15%时可考虑不使用非他汀类降胆固醇药物（推荐强度：弱），但如需加用优先考虑使用依折麦布（推荐强度：弱）；对于5年基线风险在15%以上时，推荐使用非他汀类降胆固醇药物（推荐强度：强），并优先选择依折麦布（推荐强度：弱），同时可考虑加用PCSK9抑制剂（推荐强度：弱）。

该指南同时也是一个系统工程，除指南文本本身还包括3篇高质量证据合成研究——PCSK9抑制剂与依折麦布的心血管保护的系统评价、PCSK9抑制剂安全性的系统评价和依折麦布安全性的系统评价。该指南也免费提供了在线决策支持工具https://magicevidence.org/match-it/220504dist-lipid-lowering-drugs/，用于个性化用药的医患共同决策。

该指南是首个由中国内地学者牵头的国际主流降胆固醇药物治疗的循证临床实践指南，也是四川大学华西医院中国循证医学中心MAGIC中国中心及循证评价与快速指南研究室继2021年牵头制定国际成人2型糖尿病降糖药物指南后又一标志性成果。

专家点评

商洪才研究员：指南制定、推广与实施是规范临床行为、改善患者结局的重要途径。高质量指南的制定主要依赖于准确并贴近临床问题的提出、充分文献检索基础上证据体的合成与评价、科学严谨的推荐意见生成过程。近期四川大学华西医院内分泌代谢科/中国循证医学中心/Cochrane中国中心/MAGIC中国中心李舍予副教授团队与国际同行发布了调脂治疗的系列研究成果，包括系统评价、网状meta分析及临床实践指南，不仅为国内外调脂医疗实践提供了高质量的证据及可操作的实践方案，也为系统评价基础上的快速及动态指南制定提供了示范。

国内外对于非他汀类药物的研究取得了重大进展,为调脂治疗方案的选择提供了更多可能。PCSK9抑制剂及依折麦布是广受关注的非他汀类调脂药，已在国内外权威学术组织指南中给予推荐。李舍予副教授团队与国际同行共同开展严格系统评价（BMJ2022;377:e069116. http://dx.doi.org/10.1136/bmj-2021-069116），研究PCSK9抑制剂及依折麦布对正在接受最大可耐受剂量他汀类药物或他汀类药物不耐受且处在不同心血管风险的患者心血管的影响，并且系统评估了两类药物的安全性（Heart2022. http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2021-320556；BMJMED2022;3.  http://dx.doi.org/10.1136/bmjmed-2022-000134）。在此基础上，该团队进一步对接受最大可耐受剂量他汀类药物治疗仍无法达标（>1.8 mmol/L或>70 mg/dL）及对他汀类药物不耐受的成人患者，是否可增加另外一种调脂药的问题起草了指南PCSK9 inhibitors and ezetimibe for the reduction of cardiovascular events: a clinical practice guideline with risk-stratified recommendations。该指南呈现了临床从关注脂质水平到关注降低患者个体绝对心血管风险的转变，并根据其基线心血管风险进行用药推荐，在制作过程中全面考虑了影响推荐意见的多种因素，推荐意见以共享决策的形式提供了在线使用工具，有效促进了该指南的推广实施。

商洪才，研究员，博士生导师。教育部中医内科学（北京中医药大学）重点实验室主任，北京中医药大学东直门医院常务副院长，北京中医药大学心血管病研究所副所长、北京中医药大学国际循证中医药研究院副院长；国家中医药管理局岐黄学者支持项目、科技部创新人才推进计划，荣获全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进个人。兼任中国中医药信息学会临床研究分会会长、中华中医药学会中医药防治重大疾病基础研究平台主任委员、中国生物医学工程学会医学人工智能分会智能中医学组组长、TMR Modern Herbal Medicine主编等职。商洪才带领团队瞄准中医药疗效优势难以说明白、讲清楚的瓶颈，历经28年，探索构建了中医药疗效精确评价的新体系，用现代科学方法解读中医药。主持国家重点研发计划、国自然重点等多个国家级重大项目，作为PI主持了G-CHAMPS，DIRECTION，AUGUST-AHF，LUCENT等临床研究。在BMJ、Ann Intern Med、BIB等国内外期刊发表论文592篇，他引5493次。入选2020、2021年度爱思唯尔中国高被引学者榜单。获国家科技进步二等奖4项，省部级一等奖7项。授权发明专利9项，软件著作权7项。主编教材/专著7部。

专家点评

陈耀龙教授：心血管病是我国人群的首位死亡原因。实践证明，通过管理低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的升高来预防心血管事件，是减少全球心血管疾病负担的一个重要且具有成本效益的方法。他汀类药物目前是减少高危人群心血管事件数量的主要治疗手段，但一些新药物的出现（比如PCSK9抑制剂），使得临床实践发生了重要的变化。李舍予副教授团队采用BMJ快速推荐的制作流程，组建国际多学科专家团队，对现有高或极高心血管风险的成人PCSK9抑制剂和依折麦布的指南进行回顾，采用GRADE分级系统以及MAGICapp评估证据并形成推荐意见，并且制做了高质量的系统评价支持推荐意见的形成。该指南的制作过程严谨规范，为不同风险的人群提供了不同的推荐意见，考虑了患者偏好和价值观，将会帮助临床医生更好的进行决策，惠及更多患者。

陈耀龙，医学博士，教授，博士生导师，兰州大学健康数据科学研究院执行院长，中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元主任，中华医学会杂志社指南与标准研究中心联合主任。世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心主任，国际指南报告规范RIGHT工作组主席，国际指南注册平台联合创建人。Health and Quality of Life Outcomes杂志副主编，Journal of Clinical Epidemiology编委。作为项目负责人或主要成员，主持、参与国家重点研发计划、国家社科重大基金、国家自然科学基金10余项。参与指导、评审和制订国内外临床实践指南200余部。在The BMJ、Ann Intern Med、The Lancet、JAMA等国内外同行评审期刊发表论文300余篇，其中SCI收录190余篇。

作者投稿心得

《英国医学杂志》作为临床医学四大刊之一，在临床医学学术界享有盛誉，该指南系BMJ快速推荐（BMJ Rapid Recommendation）的一部分，是该期刊面向全球临床医生的临床实践和继续教育专栏的标志性栏目。指南的选题和实施强调通过临床思维的抽象和总结，采用高质量循证医学知识，对临床实践进行改变和优化，优先解决重大民生问题。

通信作者

郝秋奎，四川大学华西医院老年医学中心副教授。中华医学会老年医学分会青年委员、中国老年医学会基础与转化医学分会青年委员、中国老年学学会老年医学委员会智慧医疗及养老照护专业委员会秘书，主要研究方向老年综合征和临床研究方法学，第一作者/通讯作者发表论文数十篇篇，其中在BMJ发表3篇。负责国家自然科学基金1项，科技部国家重点研发计划子课题1项，四川省科技厅、四川省卫计委、四川省养老与协同创新中心等课题多项。参编《新概念老年医学》、《中华老年医学》等书籍。

共同通信作者

李舍予，四川大学华西医院内分泌代谢科副教授，硕士研究生导师，四川省学术和技术带头人后备人选（第十三批）。四川大学华西医院中国循证医学中心中国MAGIC中心/循证评价与快速指南研究室副主任；英国邓迪大学访问学者，助理研究员；中华糖尿病学会肥胖与糖尿病学组委员，四川省预防医学会内分泌代谢性疾病防控分会副主任委员，四川省医师协会内分泌代谢科医师分会秘书，四川省医促会甲状腺及甲状旁腺疾病专委会常务委员，四川省医促会肥胖与糖尿病外科专委会常务委员，四川省医促会糖尿病及代谢性疾病专委会委员。主要研究方向：糖尿病、血脂紊乱、肥胖症等慢性代谢性疾病治疗的电子病历大数据与临床实践指南研究。现任Systematic Review、Journal of Evidence-based Medicine、中华医学杂志（英文版）、Family Medicine and Community Health、Medicine、World Journal of Diabetes、JMIR Diabetes、Frontiers in Pharmacology、Precision Clinical Medicine、《中国全科医学》等期刊编委，Diabetes Care、Diabetes等90余种中英文学术期刊审稿人。主持国家自然科学基金、四川省科技厅科研课题等多个科研项目，作为第一作者或通讯作者在Lancet、BMJ、Annals of Internal Medicine、Diabetes Care等国内外学术期刊发表论文数十篇，曾作为临床主席牵头制定国际降糖药物及降胆固醇药物的临床实践指南。

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本文编辑：张永刚

本文排版：陈红梅　张洪雪

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寄　语

四川大学华西临床医学院/华西医院院长 李为民

早在1980年，当时的四川医学院附属医院精神科刘协和教授在British Journal of Psychiatry上发表题为Mental-health Work in Sichuan的论文，开启四川大学华西医院SCI论文发表之先河。2001年5月，华西医科大学附属第一医院更名为四川大学华西医院。此后，我院SCI论文发表数量逐年增长，2018年我院师生以第一作者身份发表SCI论文达到1504篇。2018年3月，四川大学临床医学学科领域首次排名进入前1‰行列，根据被引频次排序，排名世界第411位，国内第8位。2014~2018年期间，我院师生以第一作者身份发表在顶级期刊（Nature、Science、Cell、NEJM、JAMA、Lancet）和学科排名前5%期刊的论文达308篇。经过近20年的发展，四川大学华西医院通过建制度、搭平台、聚人才走出了一条具有自身特色的科研创新之路。

为了进一步提升学科影响力，医院科技部牵头启动大刊论文解读项目。一为促进研究成果传播、转化与应用，提升华西研究的影响力；二为介绍研究在选题、设计、实施、分析、报告、投稿中的体会，促进全院师生提升研究能力，更多发表高水平论文；三为介绍研究团队、学科，促进院内外广泛的交流与合作。

该项目首期精选了我院师生2016~2018年期间发表在学科排名前5%期刊的论文，邀请作者团队进行解读，同时邀请国内外同行专家进行点评，挖掘研究的背景和意义、方法的创新与特色、成果的应用和转化价值。通过医院门户网站、华西微家、期刊社门户网站和华西医学时间公众号发布，并在《华西医学》杂志开辟专栏刊载优秀论文的深度解读。后期，还将通过组织学术沙龙、论坛等形式搭建面对面交流的平台，促进学术交流与学科交叉融合。

希望通过以上举措提升我院临床创新能力，特别是临床研究水平和加快转化应用，推进世界一流学科的建设步伐，更好应对国家经济社会发展的新需求和人民群众对医疗健康服务的新需要。

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