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他汀类药物副作用：我们该相信什么？该怎么做？

admin9个月前 (12-13)皮肤科16

他汀类药物的好处

他汀类药物可以预防心源性死亡，减少急性冠脉综合征、中风、静脉血栓栓塞性疾病的发生。和依从性更好的病人相比，当患者服用他汀类药物少于80%，其总死亡率相对增加45%，甚至超过其他依从性差的心血管疾病药物（如高血压药和β受体阻滞剂）引起的死亡率。然而由于担心他汀类药物可能相关的副作用，成千上万的病人却选择避免使用这种挽救生命的药物。

他汀类药物的副作用

他汀类药物可能相关的副作用包括糖尿病、出血性卒中、认知功能减退、肌腱破裂、间质性肺病以及肌肉相关症状。他汀类药物增加糖尿病风险与观察到的低胆固醇水平增加糖尿病的风险一致。尽管他汀类药物能够减少整体卒中风险，但是会增加出血性卒中的风险，这与观察到的低胆固醇水平增加出血性卒中的风险一致。总体看起来他汀类药物对认知功能减退没有影响。肌腱病和间质性肺病可能有与他汀类药物相联系的发病机制，但是这种联系仅仅是基于一小组病例。这些可能的药物相关并发症的发生频率虽然不知道确切数字，但是总体比较低，而且他汀类药物治疗的血管方面的获益超出这些副作用。

他汀类相关的肌肉症状

肌肉症状是他汀类药物相关的症状中发生率最高的。专家们认为他汀类药物可以引起肌肉症状及肌酸激酶（CK）水平的显著升高（通常定义为正常值上限的10倍），因为这种现象已经在多个随机对照试验（RCT）中观察到了，据估计每年每治疗10000个病人会有1个病例发生上述情况。此外，他汀类可以引起一种伴有羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抗体水平升高的坏死性肌病，这种情况必须被及时识别出来，因为它能够引起持久性的肌病，这些有肌痛、力弱以及CK水平显著升高的病人病情并不随着停止用药而缓解。他汀类相关的坏死性肌病是新近被认识到的，这种病非常少见，不过由于现在商业性的抗体的检测方法的出现，因此这种情况可能会更多的被诊断出来。

他汀引起的轻微肌肉症状存在争论

相比而言，对于他汀类药物是否能够引起不伴CK水平升高或轻度升高而有轻微症状例如肌痛、肌肉痉挛或力弱，目前仍有很多争论。有研究者回顾了他汀类药物治疗的随机对照试验中，了解他汀类可能的副作用，结论为不伴CK水平显著升高的他汀类药物相关肌肉症状不存在或者是极为少见，原因是这些情况并没有在这些研究中有过报道。试验者们认为这些症状归因于他汀类药物可能并不合适，因为部分患者可能受到医生提示药物副作用的影响。

轻微肌肉症状发生情况

不过，大多数的临床医生相信这些症状的存在并且是由他汀类药物所引起。从观察性研究中据估计他汀类相关的肌痛的发生率是10%。STOMP（他汀类药物对骨骼肌作用的影响）研究是专门设计用来检测他汀类药物对骨骼肌影响的唯一的随机对照双盲研究。STOMP试验预先定义了他汀类药物性肌痛的标准，包括：症状在治疗中发生、持续2周，症状在治疗结束2周内缓解，症状在重新开始治疗的4周内重新出现。203例使用他汀类药物治疗的患者，其中19人出现上述定义的肌痛标准，217例使用安慰剂的病人中出现肌痛症状的有10人，两者相比 9.4% vs 4.6%，P=0.054，虽然结果并无显著性差异，但提示他汀类药物引起这些症状的可能性为94.6%。即使研究的对象是年轻的（平均年龄，44.1岁）、健康的受试者，且仅仅使用了他汀类药物6个月，仍然得到了这种试验结果。肌酸激酶的值在两组之间并没有差别。这个结果不仅表明他汀类药物性肌痛的真正发生率是大约5%，而且大约10%的病人会报告肌痛的症状的观察结果。

诊断真正的他汀类药物相关的肌肉症状很困难。在他汀类药物不耐受个体中使用抗PCSK9抗体（GAUSS-3）研究中，确定他汀类相关性肌痛的发生是通过随机把假定有他汀类药物性肌痛症状的病人随机分为每天接受20mg阿托伐他汀组和安慰剂组，10周后有2周时间的间隔，然后两组交换进行另一种治疗。在阿托伐他汀治疗过程中只有209个病人（42.6%）出现了肌肉症状。另外的130人（26.5%）在仅有安慰剂治疗时出现了肌肉症状，48人（9.6%）在两种治疗时都出现了肌肉症状，85人（17.3%）在任何一种治疗中均未出现症状。

其他证据

其他的证据支持他汀类药物可以引起不伴有CK值异常的骨骼肌症状。肌肉活检表明了在使用他汀类药物治疗中出现他汀类药物相关的肌肉症状的病人与无症状的对照相比较基因表达的不同。他汀类药物也可以引起平均CK水平升高，并且放大观察到的运动后CK的增加值。在随机对照试验的对象中，在那些有溶质载体有机阴离子转运体家族1B1（SLCO1B1）基因变异的他汀类药物使用者发生横纹肌溶解症的更多，这种物质调节肝脏他汀类药物的摄取。SLCO1B1能减少肝脏对他汀类药物的摄取而使其进入另外的门静脉循环并最终到达骨骼肌。SLCO1B1基因变异也与研究中他汀类药物治疗的参与者发生轻微的肌肉副作用有关。

那么他汀类药物随机对照试验是怎样遗漏掉例如肌痛等轻微他汀类相关的肌肉副反应的呢？一项对44个他汀类药物随机对照试验进行的回顾研究发现只有1个研究直接问到了肌肉相关的副作用。在STOMP研究中，研究人员每月2次给病人打电话询问单独关于肌肉症状的问题。

他汀类药物是否能引起没有或只有轻微CK升高的肌肉症状很可能是一个争论未决的问题。如果病人信服他汀类药物是引起这些症状的原因，那么就很难再使他们相信其他的情况或者忽略他们的症状。那么，这些症状该如何处理？

我们该如何做？

治疗他汀类药物相关的肌肉症状并无充分证据支持的，但是需要安慰病人，重新评估他汀类药物治疗的必要性，判断他汀类药物是否是引起这些症状的原因，消除可能促进这个过程的其他因素，以及考虑其他的治疗计划。一些药物（尤其是二甲苯氧庚酸）和疾病（甲状腺功能减退和维生素D缺乏症）能够加剧肌肉症状。仅维生素D缺乏症就可以引起肌肉病变，但是补充维生素D可以减少他汀类药物相关的肌肉症状的证据很有限。荟萃分析没有发现辅酶Q10补充剂可以在减少症状上起作用，尽管一些病人和医生相信这种药物可能起到类似安慰剂作用。关于辅酶Q10的使用，可以告知病人这种药物在临床试验中无效，但是在一些病人上有用。

在服药物过程中要求肌酸激酶的检测来保证没有重大肌肉损伤（如剧烈运动），这样肌酸激酶水平升高很少也可能帮助鉴别出他汀类药物性肌痛。一个双盲随机安慰剂对照的交叉试验评价了120个可能有他汀类药物性肌痛的120个病人的症状，发现只有在药物治疗过程中出现肌肉痛的病人的CK水平轻度升高才有意义。CK水平升高不严重且症状耐受的病人，可以告知其他汀类药物极少引起严重肌肉损伤，并且症状通常停药可缓解，这样患者可以安心。大多数有典型的他汀类药物性肌痛的病人在停止用药的几周之内会缓解。若症状无缓解则需进行其他引起症状病因的寻找。

可替代方案？

病人症状消失之后，重新开始治疗可以采用其他方案或者低剂量他汀。依折麦布可以使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低大约20%，可以给一些病人带来治疗获益。可以使用1周2次的低剂量的长效他汀类例如5mg的瑞舒伐他汀或者10mg的阿托伐他汀，按需要和忍受的程度可以每4周增加1次。指南仅推荐中高剂量的他汀类药物，因为治疗方案源自随机对照试验，但低剂量的他汀类也可以带来最大程度的LDL-C的降低。依折麦布和非常低剂量的他汀类药物联用可以产生与那些使用中高剂量他汀类药物治疗类似的效果。

如果医生和病人愿意面对树脂的胃肠道副作用和烟酸的皮肤及其他的副作用，那么也可以尝试其他药物如胆汁酸螯合树脂和烟酸。烟酸不再被推荐用于他汀类药物治疗的辅助用药，因为在最近的2项试验中，发现其在减少心血管事件上无效。在冠脉药物项目研究（Coronary DrugProject）中发现单独使用烟酸可以有效减少心脏发病率和死亡率，所以对完全不能耐受他汀类药物的病人中，烟酸可能是有效的。或许最容易而且最昂贵的方式是使用前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制剂。这种单克隆抗体可以产生显著的LDL-C水平的降低，但是目前仅仅用于家族性高胆固醇血症的病人或证实使用了最大耐受剂量的他汀类药物治疗也未达到足够低的LDL-C水平的心血管粥样硬化性疾病的病人。

总结

他汀类药物的有效性和安全性已有大量随机对照试验证明，所以应不遗余力使合适的病人能够继续使用这些药物治疗。许多病人最终会能够耐受这些药物，但是这样做需要首先承认他汀类药物和肌肉症状间可能相关并且和病人一起合作确定治疗计划。