探索｜新型非他汀类降脂药物贝派地酸最新研究进展及临床应用场景探讨

他汀类药物是降脂和抗ASCVD的基石。尽管他汀治疗总体安全有效，临床获益远大于不良反应风险，但9.1%他汀治疗患者观察到肌肉相关不良反应，削弱了他汀类药物的依从性。贝派地酸（Bempedoic acid）是一类新型非他汀类口服降脂药，能同时降低LDL-C与炎症标志物hs-CRP水平，且作为前体药物极少发生肌肉相关症状，可作为他汀不耐受患者的全新治疗选择。本篇综述系统回顾了贝派地酸降脂有效性、安全性及心血管结局改善作用的临床循证，并探讨其临床应用场景与优势，以期加深广大医师对这一新型降脂药物的认知。

贝派地酸循证医学进展

贝派地酸是一种前沿非他汀类药物，其靶点在HMG CoA还原酶上游水平的ATP柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACL），通过甲戊二羟酸途径抑制肝脏胆固醇合成，同时上调肝细胞表面LDL-C受体，促进LDL-C被肝脏吸收。贝派地酸为前体药物，只在肝脏而不在骨骼肌代谢为活性成分，因此极少发生肌肉相关症状。

临床三期CLEAR系列研究充分验证了贝派地酸降脂有效性和安全性。当前，贝派地酸单药片剂（NILEMDOR，180mg/片）与固定剂量组合片剂（NUSTENDIR，贝派地酸+依折麦布）已在欧洲批准上市。根据欧洲药品管理局（EMA）推荐，贝派地酸作为饮食辅助治疗药物，适用于原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常的成人患者，主要有以下三种临床应用场景：1）与他汀联合用药，治疗最大耐受剂量他汀+依折麦布治疗后LDL-C仍不达标患者；2）应用于他汀不耐受患者，或应用于存在他汀禁忌且单独服用依折麦布LDL-C仍不达标患者；3）对于贝派地酸+依折麦布单药联合降脂患者，建议使用单片复方制剂。

• CLEAR Tranquility研究：纳入269例不能耐受他汀且LDL-C水平升高患者，研究结果示，与安慰剂+依折麦布相比，治疗12周时贝派地酸+依折麦布组LDL-C降幅达28.5%（95%CI -34.4~-22.5；P<0.001）。

•CLEAR Serenity研究：纳入345例他汀不耐受的ASCVD患者，研究结果示，治疗24周与安慰剂组相比，贝派地酸治疗使LDL-C降幅达21.4%（95%CI -25.1~-17.7；P<0.001）。

•CLEAR Wisdom研究：纳入779例最大耐受剂量他汀治疗背景下ASCVD和/或HeFH患者，基线时LDL-C>70 mg/dL。研究结果示，治疗52周与安慰剂组相比，贝派地酸进一步降低LDL-C水平17.4%（95%CI -21.0~-13.9；P<0.001）。

•CLEAR Harmony研究：纳入2,230例他汀治疗背景下ASCVD和/或HeFH患者，基线时LDL-C>70 mg/dL。研究结果示，治疗52周与安慰剂组相比，贝派地酸进一步降低LDL-C水平18.1%（95%CI -20.0~-16.1；P<0.001）。

安全性方面，既往研究已证实贝派地酸与肝或肌肉不良反应并不相关，其特异性不良反应主要为抑制OAT2所致血浆尿酸水平升高，此外痛风事件发生率较低但仍显著增加，故建议贝派地酸治疗前与治疗过程中评估患者高尿酸血症风险，必要时给予降尿酸药物治疗。贝派地酸其他罕见不良反应包括房颤（贝派地酸组1.7% vs. 安慰剂组1.1% ）和血红蛋白水平降低，贝派地酸停药后血红蛋白可恢复至正常水平。

值得一提的是，2023年3月CLEAR Outcome研究重磅公布了贝派地酸的首发心血管终点事件获益。该研究共纳入13,970例他汀不耐受ASCVD或ASCVD高危患者，基线LDL-C>2.6 mmol/L，随机分配至贝派地酸（180mg）和安慰剂治疗组，平均随访40.6个月，结果发现与安慰剂相比，贝派地酸显著降低LDL-C水平21.1%，主要心血管终点事件显著降低13%（HR 0.87，95%CI 0.79~0.96；P=0.004），致死或非致死性心肌梗死显著降低23%（HR 0.77，95%CI 0.66~0.91；P=0.002），冠脉血运重建显著降低19%（HR 0.81，95%CI 0.72~0.92；P=0.001），但致死或非致死性脑梗、心血管死亡和全因死亡在两组间并无显著差异。

联合降脂是趋势——关于贝派地酸临床应用场景的探讨

既往研究表明，他汀+依折麦布治疗患者仅有一半能实现降脂达标，至少1/3高危或极高危ASCVD患者需增加第三类口服降脂药物或PCSK9抑制剂注射给药，联合降脂是大势所趋。一项CAD队列模拟研究发现，他汀药物治疗背景下增加贝派地酸可降低对PCSK9抑制剂的需求达25%，有助于降低降脂治疗费用，尤其适用于他汀完全不耐受患者。

波兰血脂指南推荐贝派地酸应用于以下临床场景：

1）ASCVD患者接受最大耐受剂量他汀+依折麦布治疗后LDL-C仍未达标，可考虑增加贝派地酸治疗（Ⅱb类推荐）；

2）极高危ASCVD风险的FH患者接受最大耐受剂量他汀+依折麦布治疗后LDL-C仍未达标，可考虑增加贝派地酸治疗（Ⅱb类推荐）；

3）患者无法耐受以他汀为基础的降脂治疗方案，可考虑贝派地酸单药治疗或依折麦布+贝派地酸联合治疗。

为进一步完善贝派地酸联合用药治疗方案，一项贝派地酸二期临床研究探索了贝派地酸+PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）联合用药的有效性与安全性。研究结果示，PCSK9抑制剂治疗背景下增加贝派地酸，可显著降低高胆固醇血症患者LDL-C与hs-CRP水平分别为30.3%和28.5%，且安全性结果与安慰剂组无显著差异。

贝派地酸降脂治疗应用于2型糖尿病（T2D）患者具备独特优势。早期荟萃分析示，贝派地酸可降低新发T2D或T2D恶化发生率达35%-41%，且无论患者血糖状况如何，贝派地酸的降LDL-C作用至少可维持1年。另一项患者水平荟萃分析发现，贝派地酸并不会升高空腹血糖，且可轻度降低T2D（-0.12%）与糖尿病前期患者（-0.06%）的HbA1c水平。最后，贝派地酸单药或与依折麦布联合治疗在二级预防中可显著降低炎症标志物hs-CRP，既往研究已证实hs-CRP水平升高与心血管风险增加相关，贝派地酸可实现hs-CRP降幅达18-35%，对于基线hs-CRP≥2 mg/L患者hs-CRP降幅则更大，且不受他汀治疗的影响。总之，贝派地酸作为一种新型非他汀类药物，在调节胆固醇代谢途径上具备独特机制，同时降脂效果与安全性显著，已被证实可有效改善心血管结局，未来有望在ASCVD防治中发挥愈来愈重要的作用！

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