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全文他汀类药物的副作用：从病理生理和流行病学到诊断与治疗意义

admin9个月前 (12-13)皮肤科12

吉林大学第二医院刘斌审校

本文刊选自《ESC Cardiovascular中文版》总第14期.

原文出处：Cardiovasc Res. 2023 Jan 18;118(17):3288-3304. doi: 10.1093/cvr/cvac020.

摘要：已证实他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂）具有预防心血管事件的有益作用。但因药物不耐受和对治疗不依从导致的停药仍然是一级和二级预防中的两个主要应用障碍，致使很多动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）高危患者得不到充分治疗或无法达到目标血脂水平，导致发生心血管事件的风险增加。这篇综述旨在总结停用他汀类药物的各种原因及其背后的可能机制。尽管他汀这一类药物总体上具有较好的安全性，但与糖尿病和肝脏转氨酶升高的风险增加相关。白内障或认知功能障碍以及文献中出现的其他不良反应（如蛋白尿和血尿）发生率尚未证实与他汀类药物用药之间存在因果关联。而对肌痛的影响仍存在争议。虽然肌肉副作用是报告中最常见的不良反应，但一些学者仍认为肌痛是一种反安慰剂效应。关于肌肉副作用背后的机制，尚未得出明确结论。因此，一方面识别发生他汀类药物副作用风险较高的个体或有明确他汀类药物不耐受风险因素和状况的个体非常重要，而另一方面则是应确定替代的治疗策略，以避免ASCVD风险增加。

关键词：他汀类药物 • 副作用 • 肌痛 • 反安慰剂效应 • 糖尿病

引言

血脂异常[尤其是血浆低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高]是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovasculardiseases，ASCVD）的主要危险因素。众多流行病学、干预性研究以及遗传学证据均强烈支持应将LDL-C水平升高视为发达和发展中国家ASCVD的一种主要致病因素[1,2]。因此，在整个生命周期中通过保持较低的LDL-C浓度，将血脂维持在理想水平以尽可能减缓动脉粥样硬化斑块的进展速度是降低事件风险的主要策略[3]。尽管如此，在评估全欧洲一级和二级预防患者的DA VINCI研究[4]中显示，临床指南与临床实践之间存在较大差距，尤其是在中欧和东欧，指南与实践的差距更为显著，近期在这些地区呈现出最大的未被满足的医疗需求[5]。

他汀类药物是全球应用最广泛的药物之一，可使LDL-C的平均降幅达30%~50%[6]，被推荐作为治疗高胆固醇血症和合并高脂血症的一线药物选择[7,8]。而在最近几年，越来越多针对特定的极高风险患者的推荐主张立即启动联合治疗，这与高血压患者的联合治疗相似[9,10]。

尽管很多大型干预性研究和荟萃分析明确证实了他汀类药物对ASCVD的益处[11]，但是很多被处方他汀类药物的患者未能依从治疗，即在启动治疗的1年内30%或更多的患者未能遵照医嘱接受治疗[12]，这导致ASCVD的风险增加[13]，高龄患者中的情况也是如此[14]。研究发现，在67,418例年龄为75岁的长期他汀类药物使用者中，停用他汀类药物的患者一级和二级预防的主要心血管事件率均高于持续使用者[14]。停用他汀类药物的原因很多，他汀类药物与糖尿病和肝脏转氨酶升高的风险增加相关，对肌痛的影响仍存有争议[15,16]。报告频率较低的是肝酶升高，即使在出现血清肝酶轻度升高的情况下，也不应阻止临床医生对合并非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfatty liver disease，NAFLD）的患者处方他汀类药物；白内障或认知功能障碍通常为一过性，且尚未明确其与他汀类药物治疗之间存在因果关联（表1）。来自一项纳入62项RCT，共计包括102,456例成年无ASCVD病史患者的荟萃分析数据进一步验证了他汀类药物的获益/风险比。除阿托伐他汀与肝功能异常[定义为血清天冬氨酸转氨酶（aspar tate transaminase，AST）或丙氨酸转氨酶（alani ne t ransaminase，ALT））浓度升高至≥正常上限（upper limit of normal，ULN）的3倍]之间存在剂量-效应关系外，其他他汀类药物均对不良反应（adverse effects，AEs）无显著影响，无论他汀的类型和剂量方案如何。他汀类药物增加了自我报告的肌肉症状的风险，但不会增加临床确诊的肌肉疾病的发生率[17]。

表1主要他汀类药物相关不良反应的总结

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；NOD，新发糖尿病；RR，相对风险；SAMS，他汀类药物相关肌肉症状。

尽管他汀类药物治疗是安全的，且对ASCVD的益处远远超过任何AE的风险，但安全性问题是导致患者对他汀依从性差的最重要因素之一。故本项综述旨在为读者提供有关他汀长期治疗的AE的客观评估。

他汀类药物相关的肌肉症状

他汀类药物相关的肌肉症状（statin-associatedmuscle symptoms，SAMS）是最常见的与他汀类药物相关的AE，可以表现为肌痛、肌病和肌炎伴或不伴有肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高，最严重的情况为横纹肌溶解。术语肌痛可包括肌肉疼痛或酸痛、强直、压痛或痛性痉挛[18]。尽管在临床试验中很少发现，但是普遍认为治疗中可能出现肌腱病变、肌腱疾患和关节痛[19]。主要的专家团体基于症状和CK水平升高的幅度或证据，提出了不同的定义，考虑了肌肉症状的性质、CK水平的升高以及其与他汀类药物开始、停用和再次治疗之间的时间关联[16,18,20]（表2）。但在日常临床实践中，他汀类药物的停用和再次尝试是确认与肌肉相关的他汀不耐受性存在的主要策略[16,20-22]。在这一场景下，由肌肉安全性专家小组开发的他汀类药物相关肌肉症状临床指数（Statin-Associated MuscleSymptom Clinical Index，SAMS-CI）是一种用于识别在停用他汀类药物时和在他汀治疗再次给药时重现症状的工具[18,23]。实际上，在评分较高的情况下，临床医生应处方较低剂量的同一他汀或有相同药效学性质的不同他汀（基于ASCVD风险，考虑追加依折麦布），反之亦然，在评分较低的情况下，需要进一步评估出现肌肉症状的原因。

表2不同共识小组使用的可归因于他汀类药物的肌肉反应定义

AHA，美国心脏协会；CK，肌酸激酶；EAS，欧洲动脉粥样硬化学会；NLA，国家血脂协会；SAMS，他汀类药物相关肌肉症状；ULN，正常范围上限。

总体上，SAMS风险增加的因素包括亚裔、有接受降脂治疗时出现肌肉症状的家族史、未经治疗的甲状腺功能减退、1型糖尿病、慢性肝病、性别（更易累及女性）、高血压治疗、年龄（>80岁）、虚弱、多系统疾病、维生素D缺乏和过度身体活动。

2.1 临床研究证据

越来越多的报告提示单纯肌痛的潜在临床意义。尽管基于观察性研究和注册的数据提示SAMS发生率介于17%~30%之间，但是RCT提示的发生率要低得多（4.9%）[24,25]。对这一副作用评估的可能混淆因素为大型临床试验倾向于入选经过认真筛选的患者，且经常是基于CK升高定义肌病[26]。多数试验中将有以下情况的患者视为不合格人群：有明确他汀类药物治疗禁忌证[27]、有活动性炎症性肌肉疾病或CK> 3×ULN[28]、有他汀类药物不耐受病史和/或随机分配前的导入期CK显著升高[29]者。最后，不应低估的一点是，入选RCT的个体治疗积极性高，因而可能尽量忽略症状[30]。

2.2 观察性研究

关于他汀类药物对肌肉症状发生和影响的危险因素，最早也是最重要的大规模数据来自观察性条件下对肌肉风险的预测（Prediction of Muscular Risk inObservational Conditions，PRIMO）研究，该研究对7924例法国患者给予高剂量他汀（如辛伐他汀40~80 mg或阿托伐他汀40~80 mg/d）治疗至少3个月[31]。10.5%的患者在开始治疗后的平均1个月内报告发生肌肉疼痛。这种情况造成38%的受累患者日间无法进行中等强度的身体活动，4%只能卧床或无法工作。氟伐他汀XL 80 mg/d治疗中这种副作用的发生率最低。随后一项涉及10,409例法国受试者的调查报告显示，在1074例接受他汀类药物治疗的患者中，10%的患者出现了肌肉症状，导致30%有症状患者停药[32]。来自一项包含107,835例患者的大型流行病学研究的数据显示，17.4%的患者因他汀类药物相关事件停用他汀。肌痛或肌病是最常见的一类AE，在发生任何他汀类药物相关事件患者中的比例达27.0%[33]。USAGE调查显示，33%的他汀类药物使用者选择改变治疗方案已成为主要原因[34]。意大利PROSISA研究在真实世界背景下调查了来自23个意大利血脂诊所的16,177例他汀类药物治疗患者[35]。记录的肌肉症状发生率为9.6%（n=1599）。其中82.2%的患者接受了再次给药治疗，38.4%的患者再次出现症状。

2.3 干预性研究

近期一项网络荟萃分析纳入了153,000例患者的数据，将不同试验的证据合并，按照他汀类药物的强度评估SAMS的风险，结果发现，中等至高强度治疗使所有肌肉问题风险增加4%[36]。当对高强度治疗与安慰剂治疗个体进行比较时，也得到相似的结论，即肌肉症状和肌痛的相对风险（relative risk，RR）分别为1.05（95% CI：1.01~1.09）和1.13（1.05~1.23）。在对26项临床试验的系统回顾中，接受他汀类药物治疗的受试者中有12.7%发生肌痛[37]。在对4S试验为期5.4年的随访中，接受辛伐他汀和安慰剂治疗的患者中分别有22例和15例发生CK升高[38]。在Phillips等[39]的报告中，一组30例接受他汀类药物治疗、CK正常且伴有显著肌肉症状的患者在停止治疗后显示症状改善。

他汀类药物对骨骼肌功能与表现影响（ T h eEffect of Statins on Skeletal Muscle Function andPerformance，STOMP）的研究，是唯一专门设计用于评估他汀类药物对骨骼肌症状和功能影响的一项RCT[40]。除症状和CK升高外，在420例从未接受过他汀类药物治疗的健康受试者中，还评估了接受阿托伐他汀80 mg或安慰剂治疗后的运动能力和肌肉力量，随访期为6个月。尽管CK中度升高，但肌肉力量或运动能力无改变。他汀类药物治疗组和安慰剂组分别有19例（9.4%）和10例（4.6%）患者发生肌肉疼痛（经安慰剂校正：4.8%）。无论治疗如何，肌痛患者均有明显肌肉力量减弱的体征[40]。在其他向受试者询问是否有肌肉症状的RCT中，均未报告他汀类药物组与安慰剂组之间存在显著差异。这些试验分别为牛津胆固醇研究（Oxford Cholesterol Study，OCS）、心脏保护研究（Heart Protection Study，HPS）和瑞舒伐他汀用于伴有收缩性心力衰竭的老年患者（Rosuvastatinin Older PatientsWith Systolic Herat Failure，CORONA）研究，治疗分别为辛伐他汀20 mg、40 mg和瑞舒伐他汀10 mg[41-43]。

需要特别注意的是辛伐他汀（80 mg）的情况。2011年6月，美国食品与药品监督管理局（Food and DrugsAdministration，FDA）发布了一项通告，指出接受辛伐他汀最高获批剂量80 mg治疗患者较接受较低剂量和其他他汀类药物治疗患者的肌肉损伤风险更高。进一步降低胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究（Study of theEffectiveness of Additional Reductions in Cholesteroland Homocysteine，SEARCH）显示，与辛伐他汀20 mg组相比，辛伐他汀80 mg组发生肌病的风险增加[分别为52例（0.9%）和1例（0.02%）]。并且，FDA对主要数据的分析提示，辛伐他汀80 mg组有11例（0.2%）患者发生横纹肌溶解，而辛伐他汀20 mg组没有患者发生横纹肌溶解。近期Hopewell的一项观察性分析显示，尽管辛伐他汀相关肌病（定义为肌痛+ CK >10×ULN）的绝对风险很低，但辛伐他汀剂量是最强的一个肌病预测因子。经校正其他危险因素[民族、性别、年龄、体重指数、糖尿病药物治疗、药物相互作用（drug–drug interactions，DDI）的可能性]，发现辛伐他汀80 mg治疗者的肌病风险为20 mg治疗者的20倍[44]。值得一提的是，这一决策也得到新发糖尿病（newonset diabetes mellitus，NOD）背景下他汀类药物获益/危害风险的支持。尽管阿托伐他汀和辛伐他汀80 mg剂量具有相似的NOD风险，但两种治疗的获益有显著差异，证据对阿托伐他汀有利（心血管事件风险分别降低22%和5%）。这些数据确认了FDA的决策，即勿以80 mg的剂量开始辛伐他汀治疗，且对于继续接受这一剂量辛伐他汀治疗的患者，应了解肌肉毒性风险[45]。与之不同的是匹伐他汀，对冠心病患者采用匹伐他汀积极或中度降脂治疗的随机评估（Randomized Evaluation of Aggressive or ModerateLipid Lowering Therapy With Pitavastatin in CoronaryArtery Disease，REAL-CAD）研究显示，两组的NOD风险没有组间差异[46]。匹伐他汀是一种合成他汀类药物，几乎不经细胞色素P450代谢，且生物利用度较高（约50%），对SAMS的风险增幅不足2%，与安慰剂相似，这使其有望成为他汀类药物不耐受患者的一个替代选择[46]。

StatinWise研究是一系列的单病例（n-of-1）随机安慰剂对照试验，纳入200例已停用或考虑停用他汀类药物治疗的患者。将受试者随机分配至6个为期2个月的阿托伐他汀（20 mg/d）或安慰剂治疗阶段[47]。结果显示，两种治疗的肌肉症状评分无差异。他汀和安慰剂治疗阶段分别有18（9%）和13例（7%）患者退出。但在开始他汀类药物治疗后数年仍可能发生经形态学确认的他汀肌病[48]。

最后，尽管不在本综述的讨论范围之内，但对SAMS认识中的潜在反安慰剂效应（应更准确地称之为drucebo效应）[49]也值得关注。Drucebo研究了设盲和开放标签使用药物之间的症状发生频率或强度的差异[50]。对盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点试验-降脂分支（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid LoweringArm，ASCOT-LLA）研究[51]的一项次要分析显示，尽管在设盲阶段未报告发生肌肉相关AE，但在患者获知使用他汀类药物时却报告了相当高的SAMS发生率[52]。需要注意的是，在招募患者时，是将他汀类药物不耐受作为一个排除标准[53]。单病例随机对照，他汀类药物副作用或反安慰剂的自我评估方法（The Self-Assessment Method forStatin Side-effects Or Nocebo，SAMSON）试验显示，90%由他汀类药物引发的症状也可由安慰剂引发[54,55]。

2.4 可能的机制

生物化学、组织学和电生理学研究显示，在低于辛伐他汀的剂量水平下，氟伐他汀或阿托伐他汀可以诱导氯离子静息电导（gCl）显著降低，同时伴有肌纤维膜兴奋性增加，并将收缩的机械阈值转向更大的负电位[56]。在肌膜水平，他汀类药物是一种很强的氯离子（Cl–）通道拮抗剂（图1）[57]。专业运动员常常抱怨使用他汀类药物的难度较大，国际血脂专家小组（International Lipid ExpertPanel，ILEP）推荐了一种合理的方法，以便使其可以在不需长期停用他汀类药物的情况下进行大强度训练，并降低可能的肌肉AE风险[58]。在这种情形下，研究显示为期12周的中等强度耐力和阻力训练计划可改善无症状和有症状他汀类药物使用者的肌肉功能、毛细血管化和线粒体含量。有症状个体的生活质量得到改善，而肌肉不适的情况没有任何加重[59]。这些发现强化了将生活方式改变作为他汀类药物治疗辅助的重要性，可能有益于他汀类药物的长期使用[60]。

图1他汀类药物相关不良反应总结。

DILI，药物性肝损伤；EMT，上皮-间质细胞转化；GLUT-4，葡萄糖转运蛋白4。一些图片自施维雅公司的施维雅医学美术平台（https://smart.servier.com/）下载。

一些证据表明，SAMS可能是由于线粒体膜电位、最大氧摄取量和ATP水平受损所致（图1）[61]。实际上，有研究显示，与无症状他汀类药物使用者相比，有SAMS的他汀类药物使用者的线粒体功能异常更为突出[62]。肌肉活检显示，CK正常伴肌肉症状的他汀类药物治疗患者尽管血液生化正常，但存在线粒体功能异常伴脂肪储存增加，并呈现特征性的T管系统崩解和肌膜下破裂表现[39]。Draeger等[63]的研究中也描述了形态学改变，所有曾接受他汀类药物治疗的个体均发生肌肉改变。同时该作者也提供了有显著肌肉疼痛个体（尤其是在停用他汀类药物后症状持续数月者）的电子显微镜下肌肉改变。结果提示无循环CK水平升高并不能排除结构性肌肉损伤[64]。在一项纳入48例高胆固醇血症患者的RCT中，也发现了他汀类药物相关的骨骼肌代谢障碍，研究中将这些患者随机分配，分别接受辛伐他汀（80 mg/d）、阿托伐他汀（40 mg/d）或安慰剂治疗。结果发现，仅辛伐他汀导致骨骼肌固醇代谢改变，肌肉泛醌减少和呼吸链酶活性受损[65]。与此证据一致，更近期的一项研究显示，SAMS与他汀内酯对线粒体复合物III的脱靶抑制相关[66]。因此，将他汀类药物转化为内酯形式的酶[67]——尿苷5’-二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（uridine 5’-diphospho-glucurosyltransferases，UGTs）的多态性可能促使他汀类药物所致肌病的发生。

ClC-1蛋白减少并伴随着肌纤维膜过度兴奋和能量不足似乎是与人体使用他汀类药物相关的肌病风险相关的重要变化。因此，应避免对能量不足和氯离子通道功能障碍的患者处方他汀类药物[68]。他汀类药物可能诱导肌萎缩蛋白-1的表达（图1），这是一个参与骨骼肌萎缩的关键基因，在培养的小鼠肌管和斑马鱼胚胎中都能发挥这一作用机制[69]。很明显，这种毒性机制可能被过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ共激活因子1-α的过度表达所拮抗，这是一种诱导线粒体生物发生并防止肌肉萎缩的转录共激活因子。这种直接的细胞毒性机制可能是他汀类药物对肌肉分化拮抗作用的附加效应（例如由胰岛素诱导）[70]。更近期的一项研究中，通过给予啮齿动物大剂量辛伐他汀（80 mg/kg/d）治疗14天诱导产生了纤维选择性骨骼肌损伤[71]。肌肉损伤导致快速抽动腓肠肌中肌萎缩蛋白-1的表达增加，伴有收缩力峰值降低，而慢速抽动的比目鱼肌不受影响。动物实验中给予辛伐他汀50 mg/kg治疗30天，结果未见任何损伤发生[71]。

一些作者声称，由他汀类药物治疗引起的血清和随后的肌肉中CoQ10浓度降低可能是他汀类药物不良反应肌肉症状的原因（图1）[72]。然而，在多数研究中未能证实补充CoQ10可能有助于预防肌肉毒性这一观点的有效性，主要原因为CoQ10制剂的吸收率和生物利用度较低（约15%），并且需要的有效给药剂量超过1000 mg/d[73]。另一种假说将维生素D水平降低与肌病风险增加相关联；近期一项荟萃分析的结果验证了这一假说，证明低25OHD水平与他汀肌病相关，且可通过补充维生素D得到改善[74,75]。

需要特别注意的是，转运蛋白基因的遗传多态性。尽管亲脂性较强的他汀类药物的主要清除方式为氧化生物转化，亲水性较强的他汀类药物主要以原型排出，但所有他汀类药物都是膜转运蛋白的底物。有机阴离子转运蛋白1B1（organic anion transport protein 1B1，OATP1B1）或P-糖蛋白1（P-glycoprotein 1，P-gp）活性的改变可能导致他汀类药物水平升高，并增加副作用的发生率[76]。对于编码OATP1B1的rs4149056溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B1（Solute Carrier Organic Anion TransporterFamily Member 1B1，SLCO1B1）影响的全基因组关联研究的数据也不应被低估。这种变异（c.521T>C）代表他汀肌病的一种可复制遗传危险因素[77]。所有他汀类药物都是OATP1B1的底物，但SLCO1B1多态性的影响因具体的他汀类药物而异。关于SLCO1B1变异的细致研究多数是在使用辛伐他汀的情况下进行的，而其他他汀类药物（如洛伐他汀和阿托伐他汀）则具有更高的变异性[78-82]。瑞舒伐他汀使用者发生肌痛的风险似乎较低[83]。来自SEARCH研究的数据显示，c.521C变异等位基因携带者的肌病OR为4.5/每个C等位基因拷贝，CC基因型的风险为TT基因型的16.9倍[84]。对HPS、SEARCH和治疗HDL以降低血管事件的发生率（HPS2-THRIVE）研究受试者的次要分析证实，rs4149056C等位基因携带者发生肌病的风险增加3倍[44]。最后，一项关于他汀类药物有效性和安全性的药物遗传学研究——通过单倍型遗传标记评估他汀类药物治疗效应（Statin Response Examined bygenetic Haplotype Markers，STRENGHTH）研究显示，SLO1B1*5基因变异携带者和女性发生复合不良事件（任何副作用、肌痛或CK>3x ULN）的风险较高[85]。

基因变异也可能促使发生需要免疫抑制治疗的免疫性坏死性肌病[8 6]。白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B（Leucocyte Immunoglobulin Like ReceptorSubfamily B，LILRSB5）Asp247变异的携带者对他汀类药物不耐受，治疗后出现CK升高[87]。然而，一项孟德尔随机化研究显示，这种变异不会影响他汀类药物的药代动力学[88]。一种与HLA II类等位基因DRB1*11:01相关的自身免疫现象也可能导致严重的自身免疫性肌病，在每100,000例接受他汀类药物治疗的患者中约有2~3例[89]。最后，有一种假说认为，编码甘氨酰胺转移酶基因的多态性表达对SAMS具有保护作用[90]，但在后来的研究中未能成功复制[91]。

2.5 药物相互作用

药物相互作用（drug-drug interactions，DDI）导致他汀类药物的暴露增加，进而决定SAMS的发生率增加[92]。尽管他汀类药物（阿托伐他汀除外）的血浆浓度与其降脂作用并不相关，却与外周组织的潜在不良反应直接相关。多数DDI通常与强细胞色素P450（CYP，主要是3A4）和UGT酶抑制剂有关，这可能会增加他汀类药物的暴露水平。他汀类药物的药代动力学存在差异，包括半衰期、生物利用度和亲脂性，更重要的是代谢、活性代谢产物和转运蛋白的底物（表3）。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是CYP3A4的底物，而氟伐他汀主要经CYP2C9酶代谢，经CYP3A4和CYP2C8代谢的程度较低[92]。洛伐他汀和辛伐他汀是较阿托伐他汀更敏感的CYP3A4底物。普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀不经CYP通路进行大量代谢，但瑞舒伐他汀可以经CYP2C9代谢，匹伐他汀可以经CYP2C9和CYP2C8代谢（表3）。他汀类药物也可被肠道、肝脏和肾脏中的药物转运蛋白识别，这些转运蛋白调控他汀类药物的生物利用度和分布，因此也是DDI的潜在位点。药物可以通过抑制CYP酶（主要是CYP3A4）减少他汀代谢或干扰OATP1B1和P-gp等药物转运蛋白影响他汀的全身暴露（表3）。在众多不同的与他汀类药物的DDI病例报告中，必须注意吉非罗齐在与任何他汀类药物联合使用都会增加横纹肌溶解的风险[92]。相反，其他类似物，如非诺贝特（但在现有的RCT中并不能得到一致证实）、苯扎贝特或环丙贝特，预计会轻微增加肌病风险。最后，可以预期他汀类药物在与HIV和丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂联合使用时可能发生肌病和横纹肌溶解。洛伐他汀和辛伐他汀是禁忌，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀则应慎用或减量，这取决于他汀类药物与蛋白酶抑制剂的正确组合。辛伐他汀和抗-IL6受体单克隆抗体托珠单抗之间存在一种特殊的DDI情况[93]。由于IL-6或在转录水平或通过改变CYP酶的稳定性抑制不同CYP亚型的表达，IL-6受抑（如通过托珠单抗）可能影响他汀类药物代谢（表4）。此外，还曾描述左氧氟沙星与阿托伐他汀之间存在DDI[94]。曾报告16个与氟喹诺酮类药物联合用药时发生的横纹肌溶解病例，其中8个病例是与他汀类药物联用。因此，这种相互作用不太可能是由于改变了他汀类药物的药代动力学，而更可能是氟喹诺酮类药物所致横纹肌溶解。

表3他汀类药物的药代动力学性质

CYP，细胞色素；SLC，溶质载体；BRCP，乳腺癌耐药蛋白；MDR1，多药耐药基因-1；MRP2；多药耐药蛋白2；OATP，有机阴离子转运多肽；UGT，尿苷-二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶；N/A，尚未获取。

表4可能增加他汀类药物治疗患者的肌病和横纹肌溶解风险的药物

2.6 总结

（i）根据他汀肌痛的典型症状确定SAMS；（ii）提供不同策略以达到推荐的LDL-C目标，如使用较低剂量的长半衰期高强度他汀类药物治疗或非他汀类药物为基础的降脂治疗[20]。

肝脏毒性

药物警戒研究显示，他汀类药物治疗后严重肝毒性的发生率相对较低。事实上，从未发现和证实过他汀类药物治疗与肝脏损害之间存在关联。在大型临床研究中，转氨酶升高>3倍ULN的发生率从未超过1%，转氨酶升高可能与剂量相关。并且必须强调的是，多数病例的转氨酶升高是一过性的。对洛伐他汀的早期观察提示，在开始治疗后数月可能发生急性肝炎[95]。在对他汀类药物的长期使用中很少发生此类事件。在10~40 mg的剂量范围，辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀治疗组ALT升高超过ULN的发生率介于1%~3%之间，而安慰剂组的发生率为1.1%[96]。1987~2000年之间，FDA收到大约30个严重肝脏毒性病例的通告（约每百万例患者每年发生1例）。尽管在既往已有肝脏疾病患者中可能观察到肝脏衰竭[97]，对超过200,000例患者的UK GPRD研究提示，高剂量他汀类药物（即40~80 mg/d）治疗者中可见肝脏异常的潜在风险增加，高剂量和低剂量阿托伐他汀治疗的肝脏异常发生率分别为0.44%和0.09%；高剂量和低剂量辛伐他汀治疗的肝脏异常发生率分别为0.09%和0.05%[98]。

根据配对荟萃分析的结果，与安慰剂相比，他汀作为一类药物有导致转氨酶升高的风险（OR=1.51，95% CI：1.24~1.84）。高剂量阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀治疗与转氨酶升高的几率增加相关[99]。在冰岛的一项前瞻性研究中，招募的96例患者中有3.1%发生与阿托伐他汀和辛伐他汀相关的肝损伤[100]。在美国的一项网络研究中，自2004年至2014年招募的1188例个体中有1.9%出现很可能与他汀类药物使用相关的肝损伤[101]。总体而言，一些病例中阿托伐他汀和辛伐他汀在剂量增加后与发生肝脏损伤相关[102]。另一危险因素为高龄。药物性肝损伤在需要同时接受多种药物治疗的老年患者中尤为多见，多种药物联合可能引起药代动力学曲线和药效学疗效改变，并进而导致肝脏毒性（表3）。在PROVE-IT研究中，接受阿托伐他汀80 mg/d治疗的老年患者较普伐他汀40 mg/d治疗者更易出现ALT/AST水平升高>3×ULN的情况[103]。

一项研究评估了他汀类药物剂量递增后肝酶的改变，结果显示，LDL-C每降低10%，肝酶升高的发生率也随他汀类药物剂量的增加而显著增加[104]。高剂量洛伐他汀治疗者每10万人每年的肝酶升高发生率为低剂量洛伐他汀治疗者的2.5倍，并且也显著高于中等剂量洛伐他汀治疗者。同样，高剂量辛伐他汀治疗者的肝酶升高发生率为低剂量辛伐他汀治疗者的1.6倍（剂量分别为80 mg和40 mg），高剂量阿托伐他汀治疗者的肝酶升高发生率为低剂量阿托伐他汀治疗者的4倍。

他汀类药物诱导肝脏损伤的另一临床表现为药物性自身免疫性肝炎（图1），主要见于阿托伐他汀治疗者[105]，但其他他汀治疗中也有发现[106]。但二者之间的因果关系从未被证实。受累患者似乎不需要长期使用免疫抑制剂，但曾观察到停药后的复发。值得强调的一点是，他汀类药物可能适用于慢性肝病患者，唯一的禁忌证为急性肝病。在近期一项对慢性病毒性肝炎（chronic viral hepatitis，CVH）患者的荟萃分析中显示，接受随访超过3年的他汀类药物使用者的死亡风险显著降低，降幅高达39%。且他汀类药物治疗者的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、纤维化和肝硬化的风险分别降低了53%、45%和41%。有趣的是，作者还观察到ALT和AST的降低，但这种降低无统计学意义[107]。

另一个值得考虑的方面是能否对慢性肝病患者（尤其是当已出现肝酶升高的情况）安全处方他汀类药物治疗。对于NAFLD的情况，干预性研究显示处方他汀类药物的NAFLD患者ALT（－35.4%）、AST（－31.8%）和γ-谷氨酰转移酶（－25.6%）水平降低[108]，但观察性研究显示零效应，提示他汀类药物治疗对NAFLD患者具有肝脏安全性。

最后，一项包含7713例慢性HBV感染个体的回顾性队列的结果显示，使用他汀类药物与发生HCC的风险显著降低相关，且保护效应呈剂量依赖性模式[109]。

3.1 总结

他汀类药物治疗过程中临床诊断肝脏损伤的现象非常罕见，不应阻止临床医生对NAFLD患者处方他汀类药物，即使已出现血清肝酶轻度升高。同样的建议适用于组织学上证实的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的情况[110]。

糖尿病风险

有关他汀类药物治疗患者发生NOD风险的研究，其数据结果存在相互矛盾之处。尽管在5年期间，中等剂量治疗的HR约为1.1，强化他汀类药物治疗的HR为1.2[16]，但对ASCVD的获益远远超出血糖升高的潜在风险。苏格兰西部冠状动脉疾病预防研究（West of Scotland CoronaryPrevention Study，WOSCOPS）试验提示糖尿病的发生几率降低30%[111]，来自他汀类药物用于预防的理由：评估瑞舒伐他汀的一项干预性试验（(Justification for Use ofstatins in Prevention: an Intervention Trial EvaluatingRosuvastatin，JUPITER）则发现，已存在空腹血糖受损或多个代谢综合征组成成分的个体发生NOD的风险更高[112]。METSIM（男性代谢综合征）队列研究确认了最新的观察结果。在8749例具有代谢综合征特征但无糖尿病的男性个体中，他汀类药物治疗发生NOD的HR为1.46（95%CI：1.22~1.74），在使用辛伐他汀和普伐他汀的情况下，风险呈剂量依赖性模式[113]。来自对13项他汀类药物试验的荟萃分析的数据非常有说服力，该研究指出发生NOD的OR增加了9%（OR=1.09；95% CI：1.02~1.17），且老年患者发病风险较高[114]。对阿托伐他汀的3项RCT[治疗达新目标（Treating to New Targets，TNT）、通过积极降低胆固醇水平预防卒中（The Stroke Prevention by AggressiveReduction of Cholesterol Levels，SPARCL）和通过积极降脂治疗进一步减少终点（Incremental Decrease in EndPoints Through Aggressive Lipid Lowering，IDEAL）试验]的分析[115]显示，基线空腹血糖水平和代谢综合征特征可预测NOD的发生。与之相对的是，当将分析局限于2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）患者时，例如在阿托伐他汀与ω-3 EE90 降低糖尿病患者风险析因研究（Atorvastatinin Factorial With Omega-3 EE90 Risk Reduction inDiabetes，AFORRD）、阿托伐他汀糖尿病合作研究（Collaborative Atorvastatin Diabetes Study，CARDS）和HPS试验中，结果则截然不同。AFORRD和CARDS研究发现HbA1c显著升高[116,117]，而使用辛伐他汀的HPS研究中则未见差异[118]。

对TNT和IDEAL研究的进一步分析得出两个主要结论：（i）在5年随访期间，糖尿病前期是发生NOD的一个强预测因子；（i i）与中等强度的他汀类药物治疗相比，高强度的他汀类药物治疗仅在糖尿病前期患者中增加了患NOD的风险[119]。当同时存在糖尿病前期、高TG（>1.7 mmol/L）和BMI>27 kg/m2时，NOD的发生率进一步增加[120]。在对5项他汀类药物试验的汇总分析中讨论了强化他汀剂量方案是否较中等他汀剂量方案增加NOD风险的问题[45]。尽管强化他汀剂量使NOD风险增加12%（OR=1.12，95% CI：1.04~1.22），但是每年发生1例NOD所需的治疗人数为498（相比于他汀类药物在降低心血管事件方面的益处，需治疗人数要少五倍）[45]。这一结果已在一项以人群为基础的队列研究中得到确认，即与普伐他汀相比，使用更高强度他汀类药物（阿托伐他汀和辛伐他汀）治疗可能与NOD风险增加相关[121]。关于这一问题，来自一项荟萃分析的数据显示，与安慰剂相比，普伐他汀40 mg/d、瑞舒伐他汀20 mg/d、阿托伐他汀80 mg/d治疗发生NOD的OR分别为1.07（95% CI：0.86~1.30）、1.25（95% CI：0.82~1.90）和1.15（95% CI：0.90~1.50）[122]。但这些数据因报告的95%CI过宽而存在较大偏倚。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA还原酶（3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Reductase，HMGCR）的抑制与NOD发病几率相关性，得到了来自携带HMGCR基因（编码他汀类药物作用的靶标）中降低LDL-C等位基因个体遗传分析结果的证实[123,124]。最后，在包含705,774例患者的一项回顾性研究中证实，他汀类药物的使用与糖尿病进展[包括更高比例的患者开始使用胰岛素和降糖药物]之间存在关联（OR=1.37；95% CI：1.35~1.40）[125]。因此，为了降低发生糖尿病的风险，建议接受他汀类药物治疗的患者采取将营养与运动计划相结合的健康生活方式[126]。

对于匹伐他汀又需另当别论，因为匹伐他汀治疗的累积NOD发生率最低[127]，即使在最高剂量给药的情况下也是如此（4 mg/d与1 mg/d相比）[128]。一项头对头比较研究显示，阿托伐他汀相对于匹伐他汀治疗者发生NOD的HR为2.54（95% CI：1.1~5.7），瑞舒伐他汀相对于匹伐他汀治疗者发生NOD的HR为3.68（95% CI：1.6~8.3）[129]。在这种背景下，匹伐他汀很可能具有与其他他汀类药物不同的独特性质。匹伐他汀不会增加NOD风险（在多数现有研究中显示风险与安慰剂相同），甚至可能改善糖代谢紊乱，即改善血糖水平、HbA1c和HOMA-IR[130]。在入选日本稳定型冠心病患者的REAL-CAD试验中未见存在NOD的组间差异[46]。糖耐量受损患者使用匹伐他汀预防糖尿病的日本试验（JapanPrevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in PatientsWith Impaired Glucose Tolerance，J-PREDICT）旨在评估匹伐他汀对糖耐量受损人群预防糖尿病的影响，但该试验目前尚未公布结果（NCT00301392）。匹伐他汀可能对NOD具有中性甚至积极的影响，这或许与其增加胰岛素增敏脂肪因子——脂联素水平的能力有关，而其他他汀类药物可减少脂联素释放或对其释放呈中性影响[131]。

4.1 可能的分子机制

在他汀类药物治疗后导致葡萄糖耐量受损或NOD风险的可能机制包括：对β细胞钙通道的直接或间接影响（图1）；HMGCR发挥的重要作用，不仅影响胰岛素分泌[132]，而且对β细胞发育也很重要[133]；由于葡萄糖转运蛋白4的表达减少导致的骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取减少[134]；脂联素分泌减少[135]；细胞内类异戊二烯水平受抑导致脂肪细胞内胰岛素抵抗；脂肪酸介导的效应[136]。在这其中，Abbasi等的一项试验[137]（该试验使用金标准方法测定胰岛素抵抗，即分级葡萄糖输注试验和胰岛素抑制试验）结果显示在无T2DM个体中，无论性别、年龄或种族如何，阿托伐他汀40 mg治疗10周增加胰岛素抵抗（增幅为8%）和胰岛素分泌（增幅为9%）。总体上，基线时胰岛素更敏感的个体发生NOD的风险相应增加。

4.2 总结

尽管发生NOD的风险小幅增加（大约9%）是毫无争议的[114]，但是他汀类药物预防ASCVD事件的益处远远超出血糖升高的潜在风险。因此，为了减少糖尿病风险，应鼓励接受他汀类药物治疗的患者采取将营养与运动计划相结合的健康生活方式。

肾脏改变

在所有他汀类药物使用中关于潜在肾脏毒性效应（如蛋白尿和血尿）的报告很少。实际上，也从未证实过他汀类药物治疗与肾脏损伤之间存在直接的因果效应。肾脏改变可能是继发于肌病，因为横纹肌溶解（每10万人每年发生1.6例）可能导致肾衰竭。但动物研究显示，所有他汀类药物在高剂量治疗时出现肾脏退行性变和肾小管毒性，与临床发现不符，更可能提示这是一种生理反应[138]。

他汀类药物经肝脏代谢，很少经肾脏清除，亲水性他汀匹伐他汀和瑞舒伐他汀除外。改善全球肾脏病预后（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南推荐对所有年龄的慢性肾脏病（chronickidney disease，CKD）患者进行血脂管理，强化他汀类药物方案治疗时应基于估计肾小球滤过率减低剂量[139]。由于他汀类药物可以将CKD患者的心血管事件减少20%，因此建议在有CVD适应证的血液透析患者中使用这种治疗[140]。为了辅助预测接受血液透析患者的预期个体治疗效应，使用4D（德国糖尿病透析研究）研究的数据开发了一个评分系统[141]。对于有较高动脉粥样硬化负荷（LDL-C水平）、有较高胆固醇合成能力（烯胆甾烷醇:胆固醇比值）和肠道胆固醇吸收率（胆甾烷醇:胆固醇比值）较低的患者，他汀类药物治疗更为有效[141]。

对1997~2008年间接受治疗的超过200万例他汀类药物使用者的一项回顾性分析指出，在最初120天内的急性肾损伤RR为1.34（95% CI：1.25~1.43），长期暴露后该效应减弱[142]。意大利的一项大型嵌套队列研究显示，与低效他汀类药物相比，高效他汀类药物与6个月时因急性肾损伤住院的相关性更为显著。尚无发生CKD的证据[143]。现有临床数据（包括来自荟萃分析的数据）提示他汀类药物不仅提高CKD（但未接受透析）患者的生存率，还可改善心血管结局（cardiovascular outcome，CVOT）[144]和肾脏功能。对包含6452例患者的20项试验的荟萃分析显示，他汀类药物治疗显著降低尿蛋白（－0.77 g/24 h，95% CI：－1.24~ －0.29）、血清肌酐（对治疗超过3年者：－0.65 mg/dL，95% CI：－1.00~－0.30），并改善肾小球滤过率达0.29 mL/min/1.73 m2（95% CI：0.01~0.58），尤其是他汀类药物治疗超过1年的研究中改善更为明显（0.50 mL/min/1.73 m2，95% CI：0.40~0.60）[145]。

5.1 可能的分子机制

在高剂量瑞舒伐他汀治疗中，较低频率出现的轻度蛋白尿总体上与肾功能受损无关，可能是肾小管对白蛋白的重吸收减少所致（图1），这一事件与HMGCR受抑和细胞内吞相关蛋白的减少有关，可能是继发于异戊烯化的减少[146]。近端肾小管的白蛋白摄取受到受体介导的细胞内吞（receptor-mediated endocytosis，RME）的调节，而RME依赖于megalin和cubilin受体。这需要类异戊二烯焦磷酸盐的GTP结合蛋白产物，而这一产物在他汀类药物治疗后有所减少[147]。当与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素-1受体阻滞剂联合使用时，阿托伐他汀可减少肾脏病患者的蛋白尿，并延缓肾脏疾病的进展[148]。这种他汀类药物的肾脏排泄率非常低，使得肾功能受损的患者能够耐受。

5.2 总结

尽管他汀类药物治疗不会影响肾功能[16]，但仍建议对严重肾功能异常患者减少剂量[20]。

认知功能、睡眠与行为标记

在一些描述他汀类药物相关的不良认知影响和记忆丧失的病例报告之后，2012年，FDA警告称他汀类药物可能存在关于认知功能的AE[149,150]。然而，对3项RCT（HPS、PROSPER和HOPE-3）和15项观察性研究的最新系统回顾认为，至少在年龄≥60岁的个体中，无证据表明他汀类药物暴露会导致不良认知影响，包括痴呆、整体认知能力减退或与任何特定认知域功能减退[151]。在HPS研究中，患者接受了电话访谈以评估认知状态[42]，而PROSPER则使用简易心理状态检查进行评估[152]，两项研究均未发现相关结果。正如在其他文献[153]中所指出的，尽管这些研究存在一些固有的局限性，即随访时间短（分别为5年和3.2年）和患者年龄偏大（分别为40~80岁和70~82岁），但结论是一致的。并且，HPS研究报告每组仅31例痴呆病例（数量过少，无法得出结论），在研究结束时使用单一试验评估认知功能。在HOPE-3研究中，对接受瑞舒伐他汀（10 mg）或安慰剂治疗患者使用数字符号替代测验评估的认知功能无显著差异（－0.54，95% CI：－1.88~0.80）[154]。该研究的一个可能缺陷也是受试者年龄偏大（≥ 70岁）；因为通常在诊断痴呆之前的数年至数十年可能就已经出现可以检测到的脑结构和功能改变[153]。最后，对25项RCT的进一步荟萃分析，没有发现他汀类药物对认知功能正常受试者或阿尔茨海默病患者的认知有任何明显的AE[155]。

关于观察性研究，一项系统回顾和荟萃分析证实，他汀类药物治疗与神经认知风险无关，并提示他汀类药物具有潜在有益的作用，即他汀类药物治疗者的痴呆OR为0.80（95% CI：0.75~0.86），阿尔茨海默病的OR为0.68（95%CI：0.56~0.81）[156]。下面简要回顾一下部分此类研究，一项对退伍军人事务部数据库中727,128例接受辛伐他汀治疗患者的分析表明，痴呆的风险显著降低（HR 0.46，95%CI：0.44~0.48）[157]。后续对一项大型老年人群研究的评估证实他汀类药物治疗（尤其是阿托伐他汀和辛伐他汀）的预防作用，且预防作用明显依赖于治疗时长，在治疗≥7~24个月的患者中观察到最佳结果[158]。最后，一项对阿司匹林减少老年人事件（Aspirin in Reducing Events in theElderly，ASPREE）试验的观察性分析发现，在年龄≥65岁的成人中，他汀类药物治疗与发生痴呆、轻度认知受损或单个认知域功能减退无关[159]。总之，他汀类药物不太可能导致痴呆或认知功能减退，支持将他汀类药物用于所有老年受试者的二级预防以及年龄≤75岁的ASCVD高危或极高危受试者的一级预防[160]。

尽管进行多导睡眠图的RCT并未发现他汀药物相关的任何睡眠障碍，但意大利跨区域药物警戒小组报告接受他汀类药物治疗的患者出现兴奋性增强、抑郁趋势、反社会行为以及睡眠障碍，OR为3.3（95% CI：1.9~5.7）[161]。一项大型研究报告，安装植入型心脏复律-除颤器患者接受他汀类药物治疗的抑郁风险增加[162]。总体上，对6972例他汀类药物使用者和6972例非他汀类药物使用者的倾向评分匹配分析，未显示他汀类药物治疗会导致患者精神疾病的风险增加[163]。最后，一项对34项研究的荟萃分析强调，关于他汀类药物对生活质量指标（通过情绪、睡眠或身体功能的改变评估）的AE的证据非常有限[164]。最近一项荟萃分析得到相同结果，提示他汀类药物对睡眠持续时间和效率、进入I期睡眠或进入I期睡眠的潜伏期均无不良影响，且觉醒时间和觉醒次数显著减少[165]。

正在进行的STAREE（他汀类药物治疗减少老年人事件的临床试验）研究，可能针对这一问题提供一些补充信息，纳入18,000例接受阿托伐他汀（40 mg）与安慰剂治疗的年龄≥70岁的患者，其主要终点为评估患者发生死亡、痴呆（通过认知功能测试评估）或残疾（NCTO2099123）。

6.1 总结

目前尚无他汀类药物对认知不良影响的证据，包括痴呆、整体认知功能减退或任何特定认知域功能减退（图1）。

出血性卒中

一些流行病学研究提供的证据显示，胆固醇水平与出血性卒中之间呈负相关性[166]，由此提出了他汀类药物是否有可能增加出血性卒中风险的问题。这种脱靶效应可归因于多效性效应，包括抗血小板活性、抗凝血和抗纤溶作用[167]。通过基因模拟他汀类药物的效应发现凝血酶原时间延长的同时，不影响活化的部分促凝血酶原激酶时间[168]。来自丹麦的国家注册数据分析显示，在诊断首次卒中后开始他汀类药物治疗的患者中，未发现他汀类药物会增加既往卒中患者发生脑出血的风险[169]。关于干预性研究，纳入既往卒中患者的SPARCL和HPS试验结果报告，接受他汀类药物治疗的患者脑出血风险增加[170]。治疗卒中达标（Treat Stroke to Target，TST）研究则得出不同的结论。中位随访3年期间，在动脉粥样硬化性狭窄相关的卒中患者中，达到LDL-C <70 mg/dL的患者的颅内出血风险并未较以100 ± 10 mg/dL为目标（通过使用他汀类药物或依折麦布达到目标）患者显著增加[171]。关于荟萃分析，McKinney和Kostis[172]的早期研究认为，他汀类药物治疗与出血性卒中显著增加无关，而最近一项评估了包含203,305例患者的33项RCT的荟萃分析显示，无论患者类型和用药剂量/效力如何，他汀类药物会增加出血性卒中的风险，RR为1.15（95% CI：1.00~1.32）。当分析局限于高剂量/高效力他汀类药物时，也发现了类似的倾向，即RR为1.53（1.16~2.01）。在分子机制方面，将降低胆固醇的效应排除在外，因为在对PCSK9抑制剂的分析中，未发现卒中RR发生任何改变[173]。

7.1 总结

尽管他汀类药物可能与出血引起的卒中增加有关（图1）[26]，但是RCT提供的数据仍然有限且相互矛盾，不能给出明确的临床信息，尚需进一步研究证实。

晶状体和视网膜

晶状体比人体其他器官含有更多的胆固醇，需要相对较高的胆固醇浓度维持其膜的透明度（图1）。与年龄相关的晶状体透明度降低（即白内障），是进行性视力减退的主要原因。关于他汀类药物的使用与白内障风险之间可能存在关联的警告是出自于动物模型研究，但动物模型使用的剂量远远高于人类[174]。由于将白内障作为一种结局指标的定义缺乏标准化，使得来自回顾性研究或RCT的证据彼此矛盾。在包含队列研究、病例对照研究和RCT的荟萃分析中，OR随研究性质的不同而有所差异：队列研究的RR为1.13（95% CI：1.01~1.2），病例对照研究的RR为1.10（95%CI：0.99~1.23），RCT的RR为0.89（95% CI：0.72~1.10）[175]。对他汀类药物使用者（13,626例）与非使用者（32,623例）的倾向性评分匹配队列分析发现，他汀类药物使用者白内障风险的OR为1.09（95% CI：1.02~1.17），经校正确定的混杂因素后，OR达到1.27（95% CI：1.15~1.40）[176]。

相反，来自RCT的证据似乎更令人安心。在对洛伐他汀的扩展临床评估（Expanded Clinical Evaluation ofLovastatin，EXCEL）研究中，8032例接受洛伐他汀40 mg、20 mg与安慰剂治疗的患者，在随访48周后的眼球透明度、视力或白内障摘除术发生率均无显著差异[177]。在为期更长的比较辛伐他汀与安慰剂的4S试验中也得出相似的结论[178]。但HOPE-3（心脏结局预防评估-3）研究中报告了不同的结果，显示白内障手术率小幅上升：接受瑞舒伐他汀和安慰剂治疗患者分别为3.8%和3.1%，但该结果无临床意义[179]。相反，在JUPITER研究中，瑞舒伐他汀治疗者的白内障进展发生率（2%）略低于安慰剂组（2.2%）[180]。然而，在最新的一项对一级预防患者的荟萃分析中，瑞舒伐他汀的潜在有害影响得到证实，只有瑞舒伐他汀治疗者的白内障发生率增加27%，其他他汀类药物并未显示不良影响[17]。

最后，汇总1项RCT和20项观察性研究数据，纳入1,460,989例受试者的研究得出的结论为：他汀类药物使用与年龄相关性黄斑变性的发生率或进展率无显著相关性[181]。

8.1 总结

目前尚未明确他汀类药物使用与白内障或年龄相关性黄斑变性之间存在任何因果关联。

癌症

他汀类药物与癌症风险之间的相关性得到了早期他汀类药物试验分析的支持，表明治疗达到的LDL-C水平与癌症风险之间呈负相关性[104]。他汀类药物治疗后癌症发生的一个主要危险因素是接受治疗者的年龄。这在PROSPER研究中的表现尤为突出，该研究受试者入选时的平均年龄为75岁，心血管事件减少的获益被癌症死亡率的同等增加所抵消[182]。在匹伐他汀对缺血性疾病的长期干预（Long-Term Intervention with Pravastatin inIschaemic Disease，LIPID）试验中也观察到相似的情况，在接受匹伐他汀治疗的6年期间，老年（65~75岁）患者癌症发生率增加[183]。但该研究的16年随访显示，与安慰剂相比，匹伐他汀对癌症或非心血管原因死亡并无影响[184]。在WOSCOPS试验[185]的20年随访和阿托伐他汀试验降脂组（lipid-lowering arm，LLA）（ASCOT-LLA）的11年死亡率随访情况下也得到相似的结论[186]。

关于老年人最常见的癌症——结直肠肿瘤的数据并不一致。鉴于他汀类药物多年来一直作为结肠直肠癌（colorectal cancer，CRC）的潜在化疗药物接受评估[187]，必须考虑正常黏膜一般需要至少10年才能演变为CRC，而持续时间如此之久的他汀类药物的研究非常少见。为期24年的护士健康和卫生专业人员随访研究的结果解决了这一问题，该研究显示长期使用他汀类药物可能与CRC风险增加相关。研究发现随着治疗持续时间延长，HR逐步增加：随访1~5年为1.09（95% CI：0.95~1.25），随访6~10年为1.16（95% CI：0.99~1.36），随访>15年为1.85（95% CI：1.30~2.61）（这也验证了年龄本身可能是一个强混淆因素）。总胆固醇水平与CRC风险不相关[188]。但外科患者的情况可能与之不同，在一个包含19,118例因CRC手术的患者（其中31%接受他汀类药物治疗）系列中观察到，术后5年期间他汀类药物治疗与全因死亡率和癌症特异性死亡率（HR为0.76，95% CI：0.66~0.89）持续降低相关[189]。

基于他汀类药物的化学性质（即亲脂性和亲水性）对癌症数据的分析已成为研究热点，显示增加或降低癌症发生率的结果都有报告。一项研究报告接受他汀类药物治疗的CVH患者的HCC发生率降低。特别需要强调的是，亲脂性他汀类药物使用者的10年HCC风险显著降低（亲脂性他汀类药物使用者与非他汀类药物使用者分别为3.3%和8.1%），但在亲水性他汀类药物使用者中HCC风险降低幅度较小（亲水性他汀类药物使用者与非他汀类药物使用者分别为6.8%和8.0%）[190]。

关于乳腺癌和妇科癌症，一项包含587,705例女性的队列研究显示，使用他汀类药物至少6个月与发生乳腺癌（HR=0.88，95% CI：0.79~0.97）和宫颈癌（HR=0.83，95% CI：0.67~0.99）的风险降低以及乳腺癌（HR= 0.65，95% CI：0.43~0.99）和妇科癌症（HR=0.70，95% CI：0.50~0.98）死亡率降低相关[191]。关于膀胱癌的情况则得出不同结论。ARIC前瞻性队列研究中，尽管降脂药物治疗与癌症发生率和死亡率之间呈负相关性，但在男性受试者中发现膀胱癌发生率与降脂药物治疗之间有正相关关系，即在短期使用者（<10年）中的HR为1.67（95% CI：1.02~2.73）[192]。关于前列腺癌，来自以人群为基础的芬兰前列腺癌筛查随机研究的78,606例男性的数据显示，他汀类药物使用者和非使用者均获益于前列腺特异性抗原筛查，但他汀类药物使用者的晚期前列腺癌风险较低[193]。此外，近期一项荟萃分析中评估了他汀类药物使用与胰腺癌之间的关联。结果显示，300万个体中的他汀类药物使用者发生胰腺癌的风险显著降低，RR为0.84（95% CI：0.73~0.97）[194]。

9.1 可能的机制

与他汀类药物相关的一种可能的有害机制为转录因子叉头框蛋白P3（fork head box P3，FOXP3）诱导引起的CD4+CD5+调节性T细胞数量的增加[195]。因此，他汀类药物在粥样斑中通过减轻效应T细胞反应发挥有利作用的同时，也可能通过抑制肿瘤特异性效应T细胞的反应拮抗抗肿瘤反应，从而增加癌症风险[196,197]。最应引起重视的是Dorsch等[198]的研究结论，该研究证实他汀类药物对上皮-间质细胞转化（epithelia - tomesenchymal transition，EMT）的影响，而EMT是肿瘤进展和转移过程中的一个关键步骤。在胰腺导管腺癌、肺癌和结肠癌发展过程中，他汀类药物发挥明确的双刃剑作用。他汀类药物减少细胞可塑性，导致一种EMT样表型，促进转移播散。另一方面，他汀类药物具有很强的抗炎和抗氧化作用，并发挥细胞系特异性抗凋亡反应，从而抵消上述对肿瘤和转移形成的影响（图1）。

9.2 总结

来自RCT的长期安全性随访证据证实，他汀类药物似乎与癌症风险无关[99]。

结论和开放性问题

尽管他汀类药物极其广泛地用于心血管一级和二级预防已超40年，但仍有一些作用的性质未被阐明[167]。总体而言，他汀类药物被誉为非常安全且耐受性良好，但在某些患者群体的管理中，关于肌肉并发症、增加糖尿病发生率和一过性转氨酶升高的数据还是引起了担忧。他汀类药物相关的肌痛仍是一个未被解决的健康挑战，造成处方医生的负担增加，并可能成为一些患者无法耐受的困扰。因此，确定与愿意开始他汀类药物治疗相关的因素可能有助于为不愿意重新开始治疗的患者提供个体化策略[199]。在他汀类药物获益和安全性平衡中的另一个重要问题是关于老年患者的健康。开放性问题仍为治疗依从性和持续性以及对极高龄（>80岁）患者进行血脂管理是否为合理选择[200]。尽管基于近期的荟萃分析，即使是在一级预防中，也已显示他汀类药物治疗可降低全因死亡率、CVD死亡率和卒中风险，并有减少STEMI和STEMI死亡率的益处，但是临床医生仍应注意勿对这一通常较为脆弱的人群进行过度治疗[201]。预期两项正在进行的招募年龄≥70岁患者的临床试验（NCT04262206和NCT02099123））将为痴呆和身体残疾风险作出最终解答。关于对老年（即> 85岁）群体评估处方他汀类药物治疗的有效性，应基于对患者整体健康状况的认真分析，需要注意是否出现代谢异常或可能导致副作用风险的药物相互作用[202]。

在零LDL假说时代[203]，值得注意的一点是，尽管JUPITER研究的次要分析显示达到LDL-C≤30 mg/dL的患者NOD的风险增加，但目前尚未明确NOD仅仅是一种他汀类药物相关的副作用，还是通过反向因果关联与LDL-C降低相关[204]。对于首次或再次发生ASCVD事件的心血管风险为高危或极高危的患者，似乎更为重要的是关注对他汀类药物不耐受的合适定义和诊断，这样就可能排除反安慰剂效应，并开始有效治疗[205]。

目前来看，现有的一些新型药物（包括PCSK9抑制剂、因利司然和/或贝派地酸）可能为患者LDL-C达标提供更多选择，从而有效降低ASCVD并发症的风险[10,206]。