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首次曝光！他汀类药物的超级抗癌机制揭秘！

admin10个月前 (12-13)皮肤科18

解读耐药突变提高生存期

简介

他汀类药物是通过抑制 HMG-CoA 还原酶来降低胆固醇水平和降低心血管疾病风险的重要药物。除此之外，他们还表现出了在癌症方面的多效性，包括抑制增殖、血管生成、转移和癌症干细胞，并诱导氧化应激、细胞周期停滞、自噬和细胞凋亡。临床研究显示，他汀类药物的使用可以降低癌症风险、降低肿瘤级别、减少复发并提高生存率。因此，他汀类药物被认为是具有作为癌症预防和治疗工具的潜力。本综述旨在总结他汀类药物抗癌特性的机制及其临床意义。

抗癌机制

1甲羟戊酸途径

癌细胞表现出特征性的代谢改变，针对特定的代谢依赖性药物的寻找一直是困难的。MVA途径作为一个重要的信号传导机制，控制多种类异戊二烯的合成，在致癌病变中升高。肿瘤细胞对MVA的需求增加，使得它成为癌症治疗的主要靶点，可以使用抑制剂来抑制该途径。

2.他汀类药物调节自噬

自噬和细胞凋亡是细胞生命中不可或缺的生物学过程。自噬的主要功能是确保细胞在压力情况下的存活并清除有害成分，但当应激和细胞损伤过大时会发生自噬性细胞死亡。研究发现，自噬在癌症的发展中起着重要作用，既能保护基因组完整性，又有助于免疫系统检测癌症。在肿瘤生长的不同阶段，自噬对肿瘤的影响也有所不同，早期起到肿瘤抑制的作用，后期则促进肿瘤生长。

图 1. 自噬三种亚型的示意图

自噬是一种涉及多种信号通道的调节机制。自噬的能力对于发现抗癌药物非常重要。辛伐他汀、阿托伐他汀和夫伐他汀是一些可以促进细胞自噬的药物。自噬的激活在癌症治疗中具有潜力，并被认为优于细胞凋亡。洛伐他汀和法呢基转移酶抑制剂的组合可以抑制自噬流。此外，自噬还与化疗耐药性有关。

图 2. 参与自噬调节的主要信号通路。

图 3. 使用他汀类药物触发的自噬信号通路

3 他汀类药物诱发细胞焦亡

细胞焦亡是一种炎症性程序性细胞死亡形式，与铁死亡和自噬不同。它通过释放促炎分子、细胞肿胀、破裂和溶解来表现。焦亡主要由 Gasdermin 超家族成员引起，涉及经典途径和非经典途径。研究表明，细胞焦亡与各种疾病的发生和发展之间存在直接联系。据观察，瑞舒伐他汀药物可以通过抑制细胞焦亡来治疗疾病。

4.他汀类药物针对肿瘤微环境

肿瘤微环境（TME）是肿瘤内部和周围的非癌细胞、物质和活动的总称。TME 在肿瘤的发展、转移和治疗反应中起着重要的作用。随着对TME 的更深入了解，癌症治疗的重点已从以癌症为中心的范式转变为以TME 为中心的范式。研究表明，他汀类药物作为一种针对TME 的治疗药物，可以影响TME 中的多个方面，如代谢重编程、巨噬细胞极化、免疫检查点、细胞因子等。此外，他汀类药物与其他药物的联合使用可能具有协同效应，可以增强某些类型的癌细胞对其他药物的敏感性。

体外抗癌研究

大量体外研究表明，辛伐他汀对多种癌细胞系具有抗增殖作用。它通过多种细胞信号通路抑制癌细胞生长，并且在低分化细胞和高度转移的恶性肿瘤细胞中的作用更为明显。此外，辛伐他汀还引起细胞核破碎和细胞死亡，并对血管内皮细胞发育和生长造成剂量依赖性的影响。与HDAC抑制剂联合使用时，辛伐他汀展现出协同抗增殖作用。美伐他汀与 HDAC 抑制剂联合使用已被证明能够抑制三阴性乳腺癌的生长，并使去势抵抗性转移性前列腺癌细胞对多西紫杉醇更敏感。这种联合治疗可能比单独使用任何一种治疗方法更有效，为正在进行的癌症治疗相关研究提供了有希望的方向。

图 4. 使用他汀类药物作为独立的抗癌治疗。

辛伐他汀还具有抑制HMG-CoA还原酶活性，研究发现它可以通过影响金属蛋白酶的合成和调节来对细胞产生影响。体外实验结果显示，辛伐他汀可以抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，并降低巨噬细胞和癌细胞中金属蛋白酶的释放和合成。此外，辛伐他汀还表现出对肿瘤细胞生长的抑制作用，并能够增强细胞凋亡。对于特定类型的癌症，如肺癌和鼻咽癌，辛伐他汀显示出了潜在的治疗效果，对癌细胞产生焦亡作用，而对健康细胞没有明显的损害。这些研究成果为寻找新的癌症治疗方法提供了希望。

体内抗癌研究

辛伐他汀在针对多种肿瘤亚型的体内研究中证实了其抗癌功效。研究表明，辛伐他汀需要超治疗剂量才能产生相同的治疗效果，并具有抑制肿瘤细胞增殖、抗分泌和抗增殖的作用。此外，辛伐他汀还能减少肿瘤生长并阻止前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，可能对结直肠癌也有抗癌作用。辛伐他汀还能延迟血管生成并降低微血管密度，对乳腺肿瘤的形成和治疗也显示出积极效果。

临床应用

辛伐他汀作为一种降胆固醇药物，同时在针对多种肿瘤亚型的体内研究中证实了其抗癌功效。研究表明，辛伐他汀需要超治疗剂量才能产生相同的治疗效果，并具有抑制肿瘤细胞增殖、抗分泌和抗增殖的作用。此外，辛伐他汀还能减少肿瘤生长并阻止前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，可能对结直肠癌也有抗癌作用。辛伐他汀还能延迟血管生成并降低微血管密度，对乳腺肿瘤的形成和治疗也显示出积极效果

报道称，服用他汀类药物的食管癌患者的总生存期和无病生存期（提高了26%。这项荟萃分析共纳入了来自五项队列研究的 24,576 名患者。另一项荟萃分析显示，在 1761 名胰腺癌患者中，服用他汀类药物的患者 5 年总体生存率为 16.6%，未服用他汀类药物的患者为 8.9%。在 226 名接受手术切除胰腺癌的患者中，积极使用中高剂量辛伐他汀可提高 OS 和无病生存率。

随机研究表明，使用他汀类药物作为激素依赖性乳腺癌的辅助治疗是有效的，并且他汀类药物或其他化合物可能成为肿瘤治疗或预防的辅助剂。然而，需要进一步的研究来确定这些药物的功效。此外，正在进行临床试验的β-酮脂酰还原酶抑制剂可能对HER2阳性乳腺癌有治疗效果，并且可能扩展到其他癌症类型。同时，该药物在贝伐单抗联合使用时显示出潜在的益处，延长了胶质母细胞瘤患者的预期寿命，减少了肥胖患者的肝脏脂肪生成。此外，从头产生脂肪酸在前列腺癌中也很常见。

总结和讨论

他汀类药物通过阻断 HMG-CoA 还原酶，从而降低胆固醇水平和预防心血管疾病。除此之外，他们还展现出抗肿瘤特性，其中最广泛研究的机制之一是甲羟戊酸途径。甲羟戊酸途径不仅在调节细胞胆固醇水平中起关键作用，而且与癌症有着紧密的关联。此外，他汀类药物的抗肿瘤机制还涉及自噬、铁死亡、肿瘤微环境靶向和焦亡等方面。临床和流行病学研究也对他汀类药物的应用进行了讨论，但进一步研究和临床试验仍然需要开展，以更好地理解他们在癌症预防和治疗中的潜力。