他汀类药物不良反应的那些事儿｜临床“药”点
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作者：张琦 天津市胸科医院
众所周知，他汀类药物（HMG-COA抑制剂）是治疗高脂血症、预防心脑血管事件发生的首选用药，因此也成为了心脑血管疾病患者出院用药的标配。尽管他汀类药物的心血管获益明确，但在实际临床应用中，还是会担心出现不良反应。那么，长期服用他汀类药物有哪些不良反应呢？这些不良反应又是否会影响他汀类药物的心脑血管获益？下面一起来看看他汀类药物不良反应的那些事儿吧！
一、他汀相关的肌肉症状
他汀相关肌肉症状（Statin-associated muscle symptoms，SAMS）的发生率为1.5%~3.0%，老年人发生率为0.8%~13.2%，表现为肌痛、肌肉疲乏无力，通常呈对称分布，主要累及大腿、臀部、小腿和背部等近端肌肉，这些症状不一定伴有肌酸激酶升高。严重时可出现横纹肌溶解（发生率为0.04%~0.2%）。虽然这种不良反应少见，却直接影响了患者的生活质量和预后，对患者的依从性也有一定影响。
SAMS多在用药早期（4~6周）出现，其发生风险呈剂量依赖型，并且与其他药物的影响有关。常见的易患因素包括：高龄（年龄＞80岁）、女性、低体重指数、围手术期、既往有甲状腺或肌酸激酶升高病史或家族史，或同时合并急性感染、肝肾功能障碍、糖尿病、艾滋病，或服用有相互作用的药物。
影响患者预后的因素主要是肌酸激酶升高的程度和患者的总体心血管风险，因此，在临床处理中，要应定期检查肌酸激酶的变化，同时结合患者的易患因素和心血管风险来决定药物调整情况。
二、对血糖的影响
目前的研究已经证实，他汀类药物可以轻度升高空腹血糖。随机临床试验数据显示，他汀类药物会使糖尿病事件增加约9%，虽然这代表了每1000人/年会增加1名糖尿病患者，但同时也预防了5次心血管事件的首次发作。对于稳定性冠心病或者近期急性冠脉综合征患者，强化他汀治疗会使糖尿病风险增加12%，心血管疾病风险降低16%，换而言之，应用他汀类药物虽然会新增1名糖尿病患者，但会预防3.5次心血管事件。因此，应用他汀类药物的心血管获益远远大于对血糖的影响。
他汀类药物对血糖影响的主要机制是胰岛素抵抗增加和胰岛β细胞功能障碍。研究表明，他汀类药物对血糖的影响与患者的年龄、药物剂量及是否合并代谢综合征有关。
图1 他汀类药物对血糖影响的机制
三、对认知功能的影响
2012年美国食品与药品监督管理局（FDA）对他汀类药物可能引起认知功能障碍发出了警示。有研究表明，胆固醇过低可能导致潜在的认知功能损害，提示他汀类药物对认知方面有负面影响，但这种效应与他汀类药物剂量或剂型的关系尚不明确。
新近一项荟萃分析表明，在健康认知人群及痴呆患者中，他汀类药物治疗与认知减退或不良认知事件之间无显著相关性。两项针对阿尔茨海默病患者随机试验的荟萃分析也表明，他汀类药物对认知功能无影响。
2017年美国FDA明确表示没有证据表明他汀类药物会导致认知功能损害的发生率增加。最新的FOURIER研究中也证实，相比安慰剂，他汀类药物神经认知方面的不良反应没有增加。另外还有研究表明，他汀类药物与艾尔兹海默病、血管性痴呆或者帕金森病的发病风险没有因果效应。
四、对肾功能的影响
我国专家共识明确表示，他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全。对于慢性肾脏疾病（CKD）患者，应用他汀类药物不会导致肾功能进一步恶化，相反，还会对肾脏产生保护作用，延缓CKD进展。慢性CKD管理指南指出，对于接受强化他汀治疗的慢性CKD患者，根据肾小球滤过率减小他汀类药物的剂量应谨慎。对于老年人，应认真评估肾功能（如血肌酐、肾小球滤过率），并关注肾功能变化，及时调整药物剂量。
高剂量他汀治疗过程中可能会有出现轻度蛋白尿，但经常为一过性，且与肾功能损伤无关。这可能是由于肾小管对白蛋白的重吸收减少，与HMG-CoA还原酶受到抑制和蛋白在异戊烯化的减少有关。
五、对肝脏功能的影响
研究表明，应用他汀类药物治疗的患者中有0.5%~2%会出现转氨酶（ALT、AST）轻度升高，通常在开始治疗的三个月内，并且与阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀有明确的剂量反应关系。这些指标的升高是短暂的，继续治疗会逐渐恢复正常。我国专家共识指出，单一的ALT或AST升高并不具有临床意义。对于脂肪肝或非酒精性肝病患者，他汀类药物治疗并不会导致肝功能恶化。但是，对于活动性肝病、失代偿性肝衰竭、不明原因的转氨酶持续升高，以及任何转氨酶大于正常值上限3倍的患者，在处方他汀类药物时应非常慎重地确认。
他汀类药物引起转氨酶升高的机制仍不明确，可能是因他汀类药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏，也可能与下列机制有关：①肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应；②合并脂肪肝；③同时使用可能导致转氨酶升高药物；④大量饮酒等；⑤自身免疫性肝炎。
最近美国血脂协会关于他汀安全的工作组指出，他汀类药物的肝毒性是极为罕见的。在药物性肝损伤中，他汀类药物仅占1%~3%，因此在临床应用中不必过分担心他汀类药物的肝脏毒性。
美国指南不推荐应用他汀类药物后常规定期检测肝功能，认为定期监测肝功能会引起不适当的停药，进而增加心血管事件发生风险。而我国专家共识相对保守，建议在接受他汀类药物治疗前以及治疗4～8周后检查肝脏转氨酶，若无异常，以后每6～12个月复查一次即可。值得注意的是，如果患者有明确的肝损害症状（如疲乏无力、食欲减退、腹痛、尿色加深、皮肤黄疸），还是有必要检查肝功能。如果患者的ALT升高至正常值上限的3倍，应停用他汀类药物。当然，应首先排除可能引起转氨酶升高的其他病因。
六、出血性脑卒中
大多数研究已经证实，他汀类药物可以通过降低LDL-C而降低缺血性卒中风险。而既往的Meta分析表明，对于有缺血性脑卒中病史的患者，过低的LDL-C与出血性卒中增加有关。但是，最近的Meta分析则认为颅内出血与LDL-C的下降程度无关。而且，在FOURIER研究中，极低的LDL-C水平也没有增加出血性卒中风险。
七、白内障
有观察性研究显示，白内障与应用他汀类药物可能有关，接受他汀类药物治疗患者的白内障风险轻度增加（约9%）。但是，随机临床试验显示他汀类药物与白内障的发生和进展无任何关系，并且提出他汀类药物的抗炎抗氧化作用可以延缓白内障的发展，虽然这种假说尚未被证实。
总之，使用他汀类药物是相对安全的，虽然合并代谢综合征或者糖尿病前期可能会发生糖尿病，但这部分患者的心血管获益却依然很明显。他汀类药物与认知障碍、肾功能恶化、脑出血、白内障等不良反应的相关性尚未被证实，而且，他汀类药物导致的肝脏损伤也十分罕见。因此，对于心血管疾病患者而言，长期服用他汀类药物的获益远远大于风险。
图2 他汀类药物治疗的获益远大于风险
参考文献：
[1] Mach F, Ray KK, Wiklund O, et al. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence-focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J. 2018.
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