震惊世界的“小柴胡汤”事件——日本津村制药的惨痛教训
小柴胡汤源自医圣张仲景的《伤寒论》中，具和解表里、升清降浊、调和肝胃、调理气机、扶正祛邪等多种功效，是为中医十大经典名方之一，也是中医使用最广泛的药方之一。自古至今，可以说数不清的患者服用小柴胡汤受益。中医传到了日本，被称为汉方医学。日本津村药业的系列汉方药更是享有盛誉。上个世纪70年代初期，日本的津村制药的顺天堂制成了小柴胡汤颗粒制剂，很快在日本成为了畅销药。但是，震惊世界的小柴胡汤事件也很快就发生了。服用小柴胡汤颗粒的患者发生了188例间质性肺炎，22人死亡。1991年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴胡汤导致间质性肺炎的通告，导致津村顺天堂1997年破产，津村制药因此也大伤元气。为什么久经考验的小柴胡汤会引起严重的间质性肺炎？日本的汉方药之路，是中药的现代化和国际化之路吗？
一、小柴胡汤事件的始末
20世纪70年代初，日本津村制药的子公司顺天堂制成了小柴胡汤颗粒制剂并申请专利，被认为是汉方药走向现代化的标志。不久后，一篇小柴胡汤可改善慢性肝炎患者肝功能的报道引起关注，临床医生也开始将小柴胡汤广泛用于慢性肝炎的治疗，顿时在日本掀起一阵汉方热。尝到甜头的顺天堂从此一发不可收，推出大量汉方药颗粒剂产品，截至1987年，公司有129款产品被纳入日本医保。1992年，顺天堂的收入突破1000亿日元，其中约三分之一由小柴胡汤颗粒贡献。
然而，1989年，日本的筑山邦规医生在《日本胸部疾病学会杂志》上发表文章一例小柴胡汤引起的肺炎[Tsukiyama K, et al. A case of pneumonitis due to Sho-saiko-to. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1989 Dec;27(12):1556-61.]，见图1。世界上，第一次发现了小柴胡汤引起肺炎的病例。
图1.一例小柴胡汤引起的肺炎
1997年，滨松医科大学的佐藤笃彦等人分析了自1990年1月至1996年月间日本全国94例小柴胡汤颗粒相关药物性肺炎的数据，发表了题为小柴胡汤导致药物性肺炎的临床检讨：基于副作用报告书的全国调查研究论文[Sato A, et al. Pneumonitis induced by the herbal medicin Sho-saiko-to in Japan. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1997 Apr;35(4):391-5.]，见图2。根据该研究，多数病例因慢性丙肝服用小柴胡汤，而且是长期服用——从开始服用小柴胡汤到出现肺炎症状，平均天数高达50.2天，这些病人的平均年龄也偏高，达63.7岁。也就是长期服用和老年人是小柴胡汤引起的间质性肺炎的特点。
图2.小柴胡汤导致药物性肺炎的临床检讨：基于副作用报告书的全国调查
津村制药的顺天堂真可谓是成也小柴胡汤，败也小柴胡汤。这家公司靠着张仲景的一张古方，在90年代就赚得盆满钵满，但高峰时刻并没有持续下去，最终又走向破产。
正是销售业绩严重下滑，顺天堂经营陷入困境的情况下，顺天堂的社长津村昭选择非法贷款，试图度过难关。但他的行为不仅没有挽救公司，反而将自己送进了监狱。
子公司的破产也牵连到母公司，津村制药股份有限公司也元气大伤。津村制药的股票价格下降幅度超过90%。
二、小柴胡汤引起间质性肺炎原因的西医分析
利用现代医学（西医）的研究方法，日本学者对小柴胡汤引起间质性肺炎的原因进行了研究，并提出了体内外干扰素的增加是导致小柴胡汤引起间质性肺炎的原因[Murakami K, et al. A possible mechanism of interstitial pneumonia during interferon therapy with Sho-saiko-to. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1995 Apr;33(4):389-94]，见图3。
图3.小柴胡汤干扰素治疗间质性肺炎的可能机制
三、小柴胡汤引起间质性肺炎原因的中医分析
（1）小柴胡汤本身的偏性
中医用中药，是以偏治偏的，就是利用中药本身的偏性来化解疾病的偏性。作为少阳和解方的小柴胡汤是有其偏性的，因柴胡升散，黄芩、半夏性燥，阴虚血少者忌用，当然也不能不辨证长期盲目使用。
（2）小柴胡汤归经的偏性
小柴胡汤中的2味主药，君药柴胡和臣药黄芩，归经除了肝胆，还有肺经。这两味药均性寒，若长期服用，对于肺功能弱的患者，尤其是老年人，就会引起肺功能损害。
（3）五脏相克的偏性
此处的小柴胡汤用来治疗慢性肝炎等肝脏疾病，长期应用小柴胡汤调理肝脏过度，肝属木，肝木过旺就会反克肺金，也会克脾土。但是，小柴胡汤的配方中加了甘草、半夏、生姜、大枣来保护脾胃，却没有保护肺的配伍药物，这也是小柴胡汤伤肺的一个原因。
四、偏离中医理论的汉方药的局限性
（1）汉方药品种的局限性
日本医疗用汉方制剂仅148种、一般用汉方制剂仅294种、医疗用汉方草药仅137种，而中国传统中医的配方和草药有成千上万种，且灵活配方，不断发展中。
（2）偏离中医理论之一：以方剂替代草药
中国传统中医以草药为主，以一味药为一个单位，重视理论、阴阳五行等哲学思想。
日本汉方以中成药为主，以方剂为一个单位，重视临床实践证据，而临床实践以西医的诊断和检验为指标。
（3）偏离中医理论之二：以病名替代辨证论治
中国传统中医是辨证论治，比如：麻黄汤主治外感风寒表实证。而日本汉方以现代医学（西医）病名替代辨证论治，比如：感冒初期——葛根汤、流行性感冒——麻黄汤、腓肠肌痉挛——芍药甘草汤、慢性肝炎——小柴胡汤、腹部手术后——大建中汤、认知障碍——抑肝散、肥胖——防风通圣散、消化不良——六君子汤等等。
正因为以病名替代辨证论治，才会导致应用小柴胡汤治疗慢性肝炎引起间质性肺炎的严重事件。属于典型的以西医理论指导中药使用。
所以，汉方药看起来使用方便，便于规模化工业生产，但是其本身的局限性，是不适合中药的现代化和国际化的，由于引入西药制药理念，偏离中医理论，甚至会将中医带入歧途。同时，也会恶化中药走向国际的环境，小柴胡汤事件爆发后，世界各国，尤其是西方发达国家增加了对于中药安全性的疑虑，收紧了对于中药的管理，造成中药走向国际的障碍。
五、中药现代化和国际化，中医理论中找办法
传统中药汤剂的煎煮确实不方便，不适合现代社会节奏和外国人的习惯，但是解决这些问题的方法，还应该在传统中医理论中找办法，比如：中药的传统散剂、煮散剂等等。
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（作者简介：杜文民，医学博士、主任药师、教授，南京医科大学药学院药物警戒与药物评价中心主任、兼职教授，硕士研究生导师；复旦大学兼职教授；加拿大智慧中药生物科技公司总裁（Canada Sageherb Biotechnology Co. Ltd）；师从中国药品不良反应监测与药物流行病学创始者、原上海医科大学药学院院长王永铭教授，是中国第一位药物流行病学博士；原上海市药品不良反应监测中心技术总监、常务副主任；第23届中国药学会理事会理事；国际传统药物临床评价学会(International Clinical Evaluation Association of Chinese Medicine, ICEACM)常务理事；国际药物流行病学学会（ISPE）等多个学术组织成员）
