阿奇霉素还能治哮喘？看看最新GINA指南怎么说！
前言
我国阿奇霉素因耐药率较高，治疗成人社区获得性肺炎（CAP）开始走下「神坛」，治疗肺炎支原体肺炎已经不作为首选[1]，但是阿奇霉素就是「奇」--还有抗生素以外的作用：独特的免疫调节作用。
小剂量阿奇霉素长期维持性治疗可用于预防或减少多种呼吸系统慢性疾病的急性加重，如哮喘、COPD、支气管扩张等，很多相关指南，如 GINA 2020[2]、GOLD 2021[3]、ERS 支扩管理指南[4]等，对选择性的患者还是有所推荐的，阿奇霉素又有了广阔的应用空间，所以说阿奇霉素又走上了新的神坛。
最新推出的 GINA 2021 中阿奇霉素地位如何？
成人附加阿奇霉素治疗：中高剂量 ICS/LABA 治疗仍有持续症状的成人嗜酸性粒细胞性与非嗜酸性粒细胞性哮喘，辅以阿奇霉素（每周 3 次）治疗可减少急性加重（B 级证据）。
GINA 2021 中，阿奇霉素首次「登上」哮喘的五阶梯图，在第 5 级治疗其它控制选项中有阿奇霉素（图 1）。
图 1 成人与青少年哮喘控制症状与最小化未来风险的个体化管理
治疗哮喘的药物可以分为控制药物（controller）和缓解药物 (reliever)，以及重度哮喘的附加治疗药物。通俗地来说控制药物就是长期维持性用药，而缓解药物则是急救用药。
重度哮喘的附加治疗药物：主要为生物靶向药物，如抗 IgE 单克隆抗体、抗 IL‑5/IL‑5 受体单克隆抗体和抗 IL‑4 受体单克隆抗体等，其他还有阿奇霉素等[5]。
重度哮喘的管理 重度哮喘的附加治疗（add-on treatment）包括：长效胆碱药物（LAMA）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、小剂量阿奇霉素（成人）与生物靶向药物用于严重过敏或 2 型哮喘。如有其它选择则应避免长期口服激素（OCS）作为维持性治疗，因有很多副作用。
证据理由
无理由不推荐，GINA 2021 对阿奇霉素的推荐证据主要来自两个临床试验与一个 meta 分析。
AZISAST 研究[6]
入组对象为对非吸烟重度哮喘（定义为 GINA 4~5 级），高剂量吸入激素（ICS）与长效 β2 受体激动剂（LABA）后，近 6 个月来仍至少有 2 次急性加重的患者，实验组（n = 55）在 ICS/LABA 治疗基础上附加 250 mg 阿奇霉素 3 次/周口服治疗，主要有效性终点是抗生素治疗 26 周期间的严重急性加重率，次要有效性终点包括肺功能、哮喘控制评分问卷（ACQ）与哮喘生活质量问卷（AQLQ）。 结果发现阿奇霉素组与安慰剂组 26 周内严重急性加重率并无明显差异（p = 0.682），但亚组分析发现，对于非嗜酸性粒细胞严重哮喘亚组（定义为外周血嗜酸粒细胞 ≤ 200 个/μl)，长期阿奇霉素治疗可明显减少严重急性加重（p = 0.013）。阿奇霉素组明显改善生活质量评分（AQLQ），但肺功能及哮喘控制评分（ACQ）两组间却无明显差异。
AMAZES 研究[7]
入组对象为经 ICS/LABA 治疗仍有症状的 18 岁以上、无听力障碍与 QT 间期延长的哮喘患者。患者被 1:1 随机接受 500 mg 阿奇霉素 3 次/周，持续 48 周。主要有效终点是 48 周内哮喘中重度急性加重率与哮喘相关生活质量。阿奇霉素治疗组 213 位患者，而安慰剂组 207 位患者。 结果发现阿奇霉素可减少急性加重（1.07 次/患者年）vs 安慰剂组 (1.86 次/患者年)，发病率比值（incidence rate ratio，IRR）0.59（P < 0.0001），阿奇霉素组 ≥ 1 次急性加重者明显减少（P < 0.0001）。阿奇霉素明显改善哮喘相关的生活质量（P = 0.001）。
结论：口服阿奇霉素治疗症状持续的成人哮喘患者 48 周，可减少急性加重并可改善生活质量。
荟萃分析[8]
2019 年有 meta 分析发现重度哮喘、嗜酸粒细胞性或非嗜酸粒细胞性哮喘的阿奇霉素维持性治疗可减少急性加重（图 2）。
图 2 阿奇霉素与安慰剂组急性加重的发病率比值（IRR）与 95% 可信区间（95% CI）
注意事项
1. GINA 2021 适应证：经规范治疗，仍有持续症状而需要中高剂量 ICS/LABA 的重度哮喘患者，建议由专科医生评估后予阿奇霉素长期维持性治疗；
2. 药物不良反应：长期口服阿奇霉素腹泻更常见[7]，大环内酯可引起 QT 间期延长（严重者可猝死）、听力减退等；
3. 耐药：阿奇霉素长期治疗后口咽部链球菌大环内酯耐药率升高，可增加个体与群体的耐药水平，但其临床特征目前尚不清楚；
4. 疗程：3 个月的临床试验内未见获益，目前已有的临床试验局限在 1 年以内，更长时间治疗的获益与风险尚不清楚；
5. 超说明书用药：阿奇霉素长期维持性治疗是超说明书用药，应风险告知，完善相关手续流程。
总结
1. 哮喘是异质性疾病，具有不同的临床表型，重度哮喘经规范化治疗后仍控制不佳者，可根据哮喘临床表型评估选择附加治疗药物；
2. 成人哮喘患者经规范化治疗的中高剂量 ICS/LABA 治疗如仍有持续症状，辅以阿奇霉素（500 mg 每周 3 次）治疗可减少急性加重并改善患者生活质量；
3. 长期阿奇霉素治疗属于附加治疗，不是哮喘的一线二线用药，属于非常规用药，应严格掌握适应症与禁忌症，使用时需权衡利弊并监测不良反应，避免滥用；
4. 遵循 GINA 指南，个体化的反复评估病情、监测治疗反应并调整治疗方案，找到维持哮喘控制的最低有效治疗级别，达到哮喘的最佳控制。
排版：Rabbit
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题图：站酷海洛
参考文献：
[1] 瞿介明; 曹彬; 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 (2016 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016(04 vo 39): 253–279.
[2] Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2020. https://ginasthma.org[J]. .
[3] Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2021 Report. https://goldcopd.org/2021-gold-reports/[J]. .
[4] POLVERINO E, GOEMINNE P C, MCDONNELL M J, 等. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis[J]. The European Respiratory Journal, 2017, 50(3).
[5] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南 (2020 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020(12 vo 43): 1023–1048.
[6] BRUSSELLE G G, VANDERSTICHELE C, JORDENS P, 等. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial[J]. Thorax, 2013, 68(4): 322–329.
[7] GIBSON P G, YANG I A, UPHAM J W, 等. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet (London, England), 2017, 390(10095): 659–668.
[8] HILES S A, MCDONALD V M, GUILHERMINO M, 等. Does maintenance azithromycin reduce asthma exacerbations? An individual participant data meta-analysis[J]. The European Respiratory Journal, 2019, 54(5).
