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阿伐那非及其有关物质研究进展

admin8个月前 (01-14)皮肤科19

勃起功能障碍(ED)作为成年男性常见的性功能障碍之一，是指无法达到或维持足够的勃起而产生的令人满意的性行为，表现为一种对生活质量有显著负面影响的现象。ED影响了世界各地数以百万计人的性生活及其妻子身心福祉和生活质量。研究表明，加拿大存在40％的成年男性患有勃起功能障碍，而美国大约有1000~3000万男性患有不同程度的ED。2021年中国卫健委调查数据显示，我国成年男性ED总体患病率高达40.5%。ED的理想治疗方法应该体现在易于给药、无创、不疼痛、高效和副作用小等方面。由于人类早期对勃起的基本生理生化机制了解有限，可采取的治疗方法主要包括心理和激素策略，以及阴茎植入物和真空装置的使用等。随着人们对勃起机制的深入了解，研究人员开发了体内注射和口服5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的策略。其中，口服PDE5抑制剂彻底改变了ED的治疗方式，并因其有效性和良好的安全性成为一线治疗方法。

阿伐那非(avanafil)，化学名为(S)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-(羟甲基)-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，分子式为C23H26ClN7O3，商品名为Stendra，是由三菱田边制药公司开发的一种cGMP特异性PDE5抑制剂，于2012年经美国FDA批准上市。药品呈椭圆形、为刻有规格的淡黄色片剂，规格有50 mg、 100 mg和200 mg。实际上，该药品是一种白色的结晶粉末，可溶于甲醇和乙腈而几乎不溶于水，可溶于0.1 mol/L盐酸，pKa值为9.04。体外研究表明，阿伐那非对PDE5的选择性比对其他已知的磷酸二酯酶的选择性高，起效更快，副作用更少，因此，阿伐那非作为新型药物，具有良好的市场前景。

阿伐那非作为治疗男性勃起功能障碍的高效PDE5抑制剂，其安全性受到了人们的广泛关注。除了定量药物外，还必须了解药品中杂质的来源和控制方法。研究人员开发了许多检测药品中PDE5抑制剂含量的方法，包括TLC和HPLC-PDA-MS、 LC-ESI-MS/MS、 LC‐QTOF‐MS以及LC-MS/MS等。为了满足各药物监管机构的要求，阿伐那非用药限度应控制在毒理学的门槛以内。合成药物中的杂质主要源于起始底物、试剂、溶剂和副反应，其次在温度、湿度和光照等因素影响下，药品质量会随时间发生变化，因而药品稳定性测试是药物审批过程中评估药品质量的重要步骤。

南华大学化学化工学院刘虎教授课题组简述了阿伐那非的合成工艺路线，论述近年来研究人员对合成路线的改进，并开发了针对阿伐那非及其有关物质的检测分析方法。HPLC法与基于QbD的HPLC法，能够准确测出阿伐那非的含量；稳定性指示HPLC法，能从杂质中清楚观察到降解物；HPLC-PDA法成功分离出在不同降解条件下的降解物。研究人员开发了各种高效液相与其他技术联用的分析检测方法，通过LC-TOF-MS法，鉴定阿伐那非的有关物质和降解产物峰；用LC-MS/MS法成功分离阿伐那非在酸、碱性、氧化、光解和热降解条件下的多种降解物，并解析了降解产物的结构；通过LC-QQQ-MS法，测定了阿伐那非给药后的药代动力学参数等。HPLC与其他技术的联用作为高效的分析方法，将在药物分析发展中发挥更加重要的作用。针对不同药物建立高分辨、超微量的分析方法，保证药品质量和用药安全，促进原料药研发质量水平的提高。