肺癌患者的大危机有救了！耐药后一定要看这3大治疗策略！
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能够吃EGFR靶向药的肺癌患者毫无疑问是非常幸运的，因为这类患者能选的药物非常多：
一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
二代：阿法替尼、达可替尼
三代：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼
并且，耐药机制也已经基本明确，主要包括：
EGFR依赖性耐药
非EGFR依赖性耐药
下面就请觅友们跟随觅健科普君一起来了解下非小细胞肺癌患者EGFR阳性突变耐药后怎么办！
01
耐药后先做活检
靶向药吃得好好的，怎么就耐药了呢？
其实，这是因为癌细胞非常狡猾，为了活下去，会不断突变对抗靶向药。因为个人体质不同，所以耐药的时间长短不同。
那么耐药后该怎么办呢？
一般医生都会建议患者再去做基因检测（为了评估耐药机制，也就是耐药原因），先看看这个癌细胞突变的情况，目前有没有靶向药能再次克制它。
科普君提醒：小部分非小细胞肺癌患者耐药后通过组织活检会发现患者转变为小细胞肺癌了，那后续治疗自然按照小细胞肺癌的治疗方式进行了。转化后的治疗策略主要有化疗、联合EGFR靶向药或贝伐单抗、奥希替尼与顺铂或卡铂+依托泊苷联合使用。
经过研究我们发现：
EGFR依赖性耐药主要发生在一/二代EGFR靶向药耐药的患者中，典型代表就是T790M突变[1]。
非EGFR依赖性耐药主要包括旁路激活和组织学转化耐药。在旁路激活中，HER2变异、BRAF突变等罕见靶点突变都是重要的耐药机制[1]。
02
耐药后常见的突变
已经耐药了，接下来还能吃什么药？
这个问题是许多耐药后的觅友最关心的，让我们先来认真地看下这张图。
EGFR靶向药耐药机制[1]
左：耐药原因，中：耐药原因，右：耐药原因
吃一代靶向药的觅友有耐药后出现T790M突变，可以改吃三代靶向药；
吃二代靶向药的觅友耐药后出现T790M突变，可以改吃三代靶向药；
吃三代靶向药的觅友耐药后67%是原因不明的。
简单来说，吃一/二代EGFR靶向药的觅友耐药后大部分有T790M突变，可以改吃三代；而吃三代EGFR靶向药的觅友耐药后大部分原因不明，少部分患者可能是因为出现罕见突变，比如HER2 扩增、BRAF V600E突变，而我们目前对奥希替尼耐药后出现的罕见突变也有一些探索。
03
奥希替尼耐药以后
耐药罕见靶点
1.HER2扩增
Trastuzumab deruxtecan（DS-8201，简称T-DXd）已于2022年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者，成为首个获批用于HER2突变非小细胞肺癌的治疗药物。
Ⅱ期研究显示T-DXd 5.4mg/kg治疗的客观缓解率（ORR）为57.7%，中位缓解持续时间（DoR）为8.7个月[2]。
科普君提醒：HER2变异包括HER2扩增和HER2突变。肺癌一线治疗就吃奥希替尼的觅友，耐药后出现的HER2变异，一般是HER2扩增[1]。
2.BRAF V600E突变
目前NMPA已经批准达拉非尼+曲美替尼组合疗法用于BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌患者。6独立评审委员会（IRC）和研究者评估的ORR均为75%[4]。
3.RET融合
①普拉替尼。Ⅰ/Ⅱ期研究显示，普拉替尼治疗晚期RET融合阳性晚期非小细胞肺癌，在疗效人群中，初治患者中位无进展生存期（PFS）为13.2个月，接受过含铂化疗患者的中位PFS为16.4个月；初治患者中位总生存期（OS）尚未达到，经治患者中位OS为44.3个月[3]。
②塞普替尼。研究数据显示，RET融合阳性NSCLC患者接受塞普替尼治疗，接受过含铂化疗患者的ORR为61.1%，中位DoR为28.6个月，中位PFS为24.9个月；初治患者的ORR为84.1%，中位DoR为20.2个月，中位PFS为22个月[5]。此外，还有一项数据显示，在纳入主要分析集的26例RET融合阳性NSCLC患者中，中位随访时间为9.7个月时，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为69.2%，其中初治和经治患者ORR分别为87.5%和61.1%[6]。
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四代新药
目前虽然还没有获批的EGFR四代靶向药，但是关于四代在研新药觅友们也可以关注一下《盘点15种四代靶向药，看谁能击破肺癌耐药困境！》。总之，耐药后依旧会有治疗方法，有时候临床试验也能成为新的生机！
点击了解EGFR靶向药《50%的肺癌患者都需要的救命药，治疗脑转移效果好！》
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肺癌
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参考文献
[1]Johnson M,et al.Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors:Focus on novel therapies.Lung Cancer.2022;170:41-51.
[2]K.Goto,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(Pts)with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC):Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial.2022 ESMO.LBA55..
[3]Besse B,et al.Updated efficacy and safety data from the Phase 1/2 ARROW study of pralsetinib in patients(pts)with advanced RET fusion+non-small cell lung cancer(NSCLC).2022 ESMO.1170P.
[4]Y.Fan,et al.Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients with BRAF V600E-Mutation Positive Metastatic NSCLC.2022 WCLC.EP08.02-052.
[5]Drilon A,et al.Durability of efficacy and safety with selpercatinib in patients(pts)with RET fusion+non-small cell lung cancer(NSCLC).2022 ELCC.27P.
[6]Lu S,et al.Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with advanced RET fusion-positive non-small-cell lung cancer:a phase II clinical trial(LIBRETTO-321).Ther Adv Med Oncol.2022;14:17588359221105020.
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