科普│走近类风湿关节炎的治疗药物——生物制剂
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作者：王艳红
最近两三年来，随着越来越多新型药物的上市，以及一些生物制剂原研药专利保护到期，国内仿制药获得审批，生物制剂总体有了大幅度的降价。生物制剂在类风湿关节炎等风湿病的治疗中，被选择的可能性越来越大，和以往相比，比较多的药物进入了医保目录。不知不觉中，我们可能已经进入包括生物制剂在内的新型药物治疗类风湿关节炎时期。那么，生物制剂是一类什么样的药物？治疗类风湿关节炎和化学合成免疫抑制剂治疗类风湿关节炎，存在着什么样的不同呢？
一、什么是生物制剂？
简单说，治疗类风湿关节炎的生物制剂，是采取生物制药技术，制得的一类药物，是一种小分子蛋白质。
生物制剂的研发和应用，与人们对类风湿关节炎的滑膜炎研究深入密切相关。类风湿关节炎为什么会是一种破坏骨质、引起残疾的疾病？研究中发现，一个重要机制是因为滑膜炎的存在。滑膜炎是一种无菌性炎症。类风湿关节炎的关节肿胀、僵硬、疼痛等症状，是滑膜炎导致的。
滑膜炎的激发，起于自身免疫应答。人体自身组织成分被免疫系统错误识别为抗原，启动自身免疫应答，被活化的免疫细胞会分泌一些促炎细胞因子，常见的是肿瘤坏死因子、白细胞介素-6等等。它们在促进白细胞从血液中迁移到关节部位参与炎症发生、促进炎症反应等方面，具有决定性作用，滑膜炎就是这样出现了。
类风湿关节炎的滑膜炎，是造成关节囊、韧带、肌腱损伤、纤维化的因素，也是造成软骨侵蚀性破坏、骨实质发生骨质疏松等的因素。炎症中的细胞因子，可以促进破骨细胞的活性，降低成骨细胞的活性。破骨细胞是吞噬细胞的变体，和巨噬细胞同源，有着近似性，有接受炎症细胞因子的受体，因此可以被滑膜炎中的促炎因子活化。生物制剂中大部分药物，集中在此环节。
在炎症反应中，有新血管的增生，新生血管多了，形成血管翳。血管覆盖软骨表面，既侵蚀软骨，也会在其纤维化、钙化以后，成为关节腔狭窄因素。类风湿关节炎的致残性，因滑膜炎而产生。血管增生、血管翳出现，也是滑膜炎相关免疫细胞功能所致，在生物制剂研究中，除了针对消除促炎因子、清除B细胞的药物以外，抑制血管增生也是方向，有相应药物出现；近年来也有更新型的口服药物上市。
生物制剂并不能根治类风湿关节炎等自身免疫性疾病，这一点需要明确，但是对于控制疾病进展，避免残疾发生有益。
二、生物制剂和化学合成
免疫抑制剂的差别
类风湿关节炎病理过程中，免疫细胞活化、增殖是基础病理，免疫抑制剂的治疗，是用于抑制免疫细胞增殖的，通过药物抑制异常的免疫细胞活化、增殖，起到抑制自身免疫反应的发生，从而达到治疗类风湿关节炎的目的。免疫抑制剂的治疗，是基础性的治疗，其它种类的药物，包括生物制剂，一般需要和免疫抑制剂联合使用。
生物制剂，则是越过自身免疫应答环节，针对免疫反应中启动的炎症，消除促炎症细胞因子，阻断滑膜炎炎症发展，从而达到控制滑膜炎、阻止关节组织破坏、抑制关节残疾的作用。
免疫抑制剂在治疗中，通过抑制新生免疫细胞出现而实现治疗目的，由此不会马上起效，治疗效果出现慢，被称为慢作用药物。只要患者对药物敏感，随着时间的延长，治疗效果会越来越好，最后达到一个稳定、平衡的状态，实现类风湿关节炎的疾病缓解。
生物制剂进入人体后，根据其分子结构特点，或与促炎因子结合、或与细胞膜上受体结合，导致促炎因子或者细胞膜上受体功能失活，不再参与炎症反应，阻断炎症反应。因此，生物制剂起效时间很快，敏感个体，可以出现立竿见影的效果。
三、生物制剂的使用
有效的生物制剂治疗，对于炎症的抑制很有力度，在治疗滑膜炎方面效果显著。一种生物制剂针对的是一种细胞因子或者受体的作用。如果患者的滑膜炎恰好主要是该细胞因子或受体通路起作用，那么治疗效果就会很好。
生物制剂是蛋白质，具有免疫原特性，有的品种在使用过程中会出现抗体，使其作用明显下降。使用过程中出现作用下降时，需要在医生指导下评估病情调整治疗方案。。
生物制剂主要的副作用，是降低抗感染能力。炎症是抗感染的一种常见方式，生物制剂对于细胞因子等的消除能力，在抗感染免疫和自身免疫方面是没有差别的。另外，不同的生物制剂有着不同的副作用表现和治疗要求，因此需要在专科医生指导下治疗，不能自己自行使用。
生物制剂在用药期间，可以很好地控制滑膜炎，但是，生物制剂不是能够根治疾病的药物。如果停用生物制剂时，患者的自身免疫反应存在，那么其产生的细胞因子会起作用，滑膜炎重新出现。因此，生物制剂减药、停药的前提是，自身免疫细胞增殖获得控制，疾病达到临床缓解。如果不能达到，减停药后复发的可能性很大。
四、生物制剂的优势
生物制剂的出现，在类风湿关节炎治疗史上是一次突破，对于大多数患者来说，迄今为止，生物制剂是治疗类风湿关节炎的药物中，毒副作用最小的药物种类。生物制剂在控制滑膜炎方面，也有着其它药物不能相比的优势。
生物制剂可以帮助我们解决以前治疗中的许多难题。比如，如果长期使用药物而造成肝肾损伤，不能再使用免疫抑制剂时，可以使用生物制剂治疗，避免了肝肾的进一步损伤；正在备孕的类风湿关节炎患者，以前只能使用羟氯喹、激素等药物，许多患者达不到控制疾病的要求，而导致备孕、怀孕失败，现在可以在备孕怀孕全程使用生物制剂，成功率大大提高；如果出现免疫抑制剂无药可用的时候，生物制剂也成为重要的治疗选择。
尽管生物制剂等新型药物的确是目前类风湿关节炎治疗中的好药，但是选用前仍需考虑价格问题。患者要和医生做足够的沟通，对于自己的疾病情况、经济能力等方面，做全面的分析。目前，很多新型药物进入医保，药物成本较之前大幅降低，但是也要事先了解不同地区相关医保报销政策，结合自己的经济能力，保证可以完成治疗周期、安全停药，不会断药。
