【深圳首例】深圳二院肿瘤科采用免疫疗法成功治疗一例癌中之王胰腺癌患者
【今年7月6日，我院肿瘤科庞雄昊博士及金花主任医师课题组联合臻和科技合作成果"Durable benefit from immunotherapy and accompanied lupus erythematosus in pancreatic adenocarcinoma with DNA repair deficiency"。在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer 》(JITC，影响因子：9.913)杂志在线发表。】
陈女士（化名）在几年前不幸患上胰腺癌，2014年9月至2016年1月之间，先接受胰腺癌切除术，在短期内出现肿瘤腹腔复发转移后，接受了多种药物化疗。2016年1月，她出现了化疗药物耐药现象，于是来到了深圳市第二人民医院肿瘤科，庞雄昊博士接诊了陈女士。
胰腺癌又称为"癌中之王"，起病隐匿但凶险，具有肿瘤恶化进展快的特点，患者5年生存率仅为5%。庞雄昊博士团队在对陈女士病情进行分析后，开始进行CPI帕博利珠单抗(100mg q3w)治疗，这是一种肿瘤免疫治疗法，是利用人体自身的免疫系统去治疗肿瘤的一类方法，通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制和清除肿瘤。免疫检查点抑制剂（CPI，注：本研究中的治疗药物为帕博利珠单抗)正是其中的佼佼者，其通过断开PD-1和PD-L1受体的结合，放开"刹车"，重新启动T细胞对肿瘤细胞的攻击和杀伤作用。
虽然免疫检查点抑制剂(CPI)已经被应用于多种实体瘤中，胰腺癌患者能从CPI单药治疗中获益的情况也并不常见，除了个别出现错配修复缺陷(dMMR)的胰腺癌患者能从帕博利珠单抗单药治疗中获益之外，绝大部分胰腺癌患者是很难从免疫治疗中获益的。各种各样的免疫相关不良事件(irAEs)也给免疫治疗过程中的疾病管理带来了挑战。另一方面，过往研究发现在接受CPI治疗的癌症患者中，某些免疫相关不良事件与改善应答和预后有关。
陈女士在接受短期帕博利珠单抗治疗后，短期内出现了免疫相关不良事件，经过积极对症处理，却还获得了超过55个月的持久获益。
2016年9月，根据临床表现及血清自身抗体，陈女士被诊断为系统性红斑狼疮(SLE)，随后给予对症控制SLE。与此同时，患者的复发腹膜后淋巴结肿瘤病灶接近完全缓解，主动脉旁淋巴结持续缩小。目前，陈女士的生活状态良好。并且通过深入探究，研究小组提出了2个有前景的胰腺癌患者的免疫治疗生物标志物。
（图一 患者接受帕博利珠单抗前的腹腔多发淋巴结转移情况2016-01-20）
（图二 患者接受帕博利珠单抗后的腹腔多发淋巴结转移情况2019-06-20）
鉴于本例患者在CPI治疗后达到了超预期的持续获益时间，深圳市第二人民医院肿瘤科庞雄昊博士和臻和科技钱娟娟博士在肿瘤科周泽强主任、金花主任医师及臻和科技张磊研究员的指导下进行联合研究。
该合作团队对患者的原发肿瘤组织、癌旁组织和外周血样本进行了分子分析，以了解患者的基因组特征以及肿瘤免疫微环境对患者持续获益的影响，并了解患者的基因组特征及肿瘤微环境与帕博利珠单抗诱导的系统性红斑狼疮之间潜在的关联。
经过对病例的分析，团队研究成员总结如下：
1、患者使用帕博利珠单抗6个月，但是获得了超出预期很多的生存获益，本病例报告期间，患者依旧状态良好，目前已超过55个月；而所有分子分析结果也表明，患者拥有良好的基线免疫微环境；
2、该病例存在DNA修复缺陷，但是"同源重组缺陷" 引起的，而不是"错配修复缺陷"引起的，该病例的错配修复表现为正常（pMMR），微卫星状态是"稳定"的（MSS）；
3、PALB2胚系和体细胞共突变，可能是其使用帕博利珠单抗治疗后持久获益的原因之一；
4、患者使用CPI治疗胰腺癌（帕博利珠单抗）后继发系统性红斑狼疮，是很罕见的免疫相关不良事件；
5、患者检出2个被报道的系统性红斑狼疮风险等位基因：HLA-DRB1*15:01和HLA-DQB1*06:02；此外，该患者还检出了其他可能与SLE相关的HLA等位基因；
6、考虑到HLA-II分子在免疫治疗中的潜在作用，该病例的HLA-II基因型可能不仅与免疫相关不良反应有关，而且与CPI治疗癌症持续获益也有关。
基于本病例，该联合研究组认为可以提出2个有前景的胰腺癌患者的CPI治疗（抗PD -1/PD-L1 ）生物标志物：A-PALB2胚系和体细胞共突变引起的DNA修复缺陷;B-某些与红斑狼疮相关的HLA-II胚系等位基因。目前该团队正继续进行相应深入的临床及基础研究。
此论文链接见：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7342819/
庞雄昊博士及金花主任医师课题组核心成员简介：
庞雄昊，深圳市第二人民医院肿瘤科 主治医师，肿瘤学博士，2010年6月获得中山大学附属肿瘤医院肿瘤学博士。中国肿瘤防治联盟深圳市胃肠肿瘤专业委员会常务委员。中国抗癌协会会员。深圳市抗癌协会肺癌专业委员会常务委员。曾参与或发表论文多篇。长期致力于恶性肿瘤免疫治疗及靶向治疗的临床与基础学科的转化工作。曾作为第二负责人成功获得2009年度国家自然科学基金项目批准号：30872995 项目名称:肝癌射频消融对机体免疫功能的影响及其临床意义（2009，已结题）
金花，深圳市第二人民医院肿瘤科 主任医师，肿瘤学硕士。1986年毕业于白求恩医科大学英语医学专业，1991年毕业中山大学肿瘤医院获肿瘤学硕士学位，现任深圳市医疗事故专家鉴定会成员，任中国抗癌协会会员，在广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专委会及深圳市抗癌协会等多个专委会任职。从事肿瘤内科临床、科研和教学工作30余年，在肺癌、晚期乳腺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、头颈部、淋巴瘤等常见肿瘤的综合内科治疗（化疗、靶向、免疫）方面积累了大量的临床经验，对各种恶性肿瘤的并发症、综合治疗、癌痛的诊治及晚期肿瘤的支持治疗有独到见解，对肿瘤分子靶向治疗及免疫治疗有一定的深入研究。主持完成市级科研课题《利妥西单抗维持治疗弥漫大B细胞的临床研究》，发表论文多篇。
"Journal for Immunotherapy of Cancer"杂志（ 影响因子:9.913）。该期刊创刊于2013年，是肿瘤免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer）的官方期刊，2020年1月起正式转至BMJ旗下，主要关注肿瘤免疫学与癌症免疫治疗等方面的基础、临床研究。深圳市第二人民医院肿瘤科庞雄昊博士作为本文的第一作者及通讯作者，金花主任医师为本文并列第一作者。
供稿：深圳市第二人民医院肿瘤科
深圳市第二人民医院健康宣教科
