专家论坛｜晚期胰腺癌的多元饱和治疗
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文献来源
中华腔镜外科杂志（电子版）
作者：刘荣 李梦阳 刘渠
题目：晚期胰腺癌的多元饱和治疗
专家介绍
刘荣,主任医师,教授,博士研究生导师。现任解放军总医院肝胆胰外科医学部主任、全军肝胆外科研究所所长，享受国务院政府特殊津贴，被评为总后勤部科技银星，荣立二等功、三等功各一次。在肝胆胰脾外科临床及科研一线工作30余年，致力于肝胆胰肿瘤腹腔镜/机器人微创手术治疗，以及人工智能与微创外科的交叉研究，创建了完整的肝胆胰脾外科腹腔镜技术体系和机器人技术体系。以第一完成人获国家科技进步二等奖、中华医学科技一等奖等科技奖励。任中国研究型医院学会智能医学专业委员会主任委员、中国研究型医院学会微创外科学专业委员会常务副主任委员兼秘书长、国际临床机器人外科学会执行委员、《中华腔镜外科杂志》（电子版）、Intelligent Surgery---《智能外科（英文版）》杂志总编辑等职务。
全球癌症数据库最新数据显示，2018年全球胰腺癌发病率分别位列所有男性及女性新发肿瘤的第12位及第11位，而死亡病例数则高居第7位[1]。目前，胰腺癌整体5年生存率不足10%，80%～85%的患者初诊时所处疾病已发生局部进展或远处转移，即便是可手术切除的患者，其5年生存率也仅为20%[2]。随着基础及临床研究的发展，针对局部进展期或转移性的晚期胰腺癌，出现了越来越多的新的治疗手段，如靶向治疗、免疫治疗等，然而胰腺癌的预后并无明显改善[3]。以单纯化疗为主的治疗理念需要逐步被个体化、系统化的治疗策略所取代。对于恶性肿瘤，传统的多学科诊疗模式(multi disciplinary team，MDT)能够发挥多学科优势，为晚期肿瘤患者制定个体化治疗方案。然而，MDT对各专科医师经验的依赖及对医疗资源的消耗使得该方式目前在我国难以惠及基数众多的肿瘤患者。多元饱和理论是智能医疗时代恶性肿瘤治疗的新理念，旨在基于大数据和人工智能等信息化技术，帮助专科医师根据恶性肿瘤不同发展阶段的特点，将多元化治疗方法有机组合，充分发挥每种治疗方法的最大作用，最终实现患者的最优结局。期望在晚期胰腺癌治疗中，多元饱和治疗理念能够帮助改善晚期胰腺癌患者的预后。
一、晚期胰腺癌治疗进展
（一）化疗
目前化疗依旧是晚期胰腺癌治疗的基石。ACCORD实验对比了氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂的FOLFIRINOX方案与吉西他滨单药在治疗转移性胰腺癌中的效果，相比于单药治疗组6.8个月的中位生存时间，FOLFIRINOX组中位生存时间显著延长至11.1个月，该研究奠定了FOLFIRINOX方案在晚期胰腺癌化疗中的一线治疗地位[5]。继而MPACT实验证实吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的效果优于吉西他滨单药（8.5个月比6.7个月）[6]。FOLFIRINOX方案及吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案均作为一线化疗方案，目前尚无比较二者之间效果的前瞻性研究。GATA6的检测有助于化疗方案的选择，实验证实GATA6缺失患者对氟尿嘧啶为基础的方案反应性更差[7]。NAPOLI-1实验是一项多中心随机对照3期临床实验，结果显示在既往接受吉西他滨治疗的患者中，伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙的效果优于后两者联用（6.1个月比4.2个月，P=0.012）[8]。该方案现已成为转移性胰腺癌二线化疗方案的首选。近期一项关于白蛋白紫杉醇联合吉西他滨及顺铂的1b/2期实验显示出极高的整体缓解率（71%）及中位生存时间（16.4个月）[9]。此外，部分患者化疗联合放疗、靶向治疗或免疫治疗也显示出良好的治疗效果。
（二）靶向治疗
测序技术的进步使得肿瘤治疗更加精准化和个体化。基因检测提示，约25%的胰腺癌患者存在潜在的靶向治疗靶点，包括BRAC1/2、
KRASG12C、BRAF、CDKN2A、NTRK等。近期一项临床研究纳入了大量基因检测提示存在潜在靶向药物治疗靶点的胰腺癌患者，针对此类患者的匹配性靶向治疗相比于非匹配性治疗，前者能够显著延长患者的总生存时间(2.58年比1.51年,P=0.004)[10]。BRAC1/2突变存在于约14%的胰腺癌患者中。2019年12月，美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA）批准奥拉帕利用于携带生殖系BRAC1/2突变的转移性胰腺癌患者铂类化疗后的维持治疗，从此开创了胰腺癌基于生物标志物的精准治疗时代的到来。KRAS突变虽然存在于90%的胰腺癌中，但是KRAS存在难以成药的特性，同时靶向KRAS的治疗容易受到其他逃逸机制的影响。KRASG12C突变占所有KRAS突变的约2%，AMG510是KRASG12C突变特异性抑制药。在非胰腺患者中初步数据显示，AMG510显示出良好的治疗效果，在纳入的13例患者中，6例达到病情稳定（stable disease，SD）、7例达到部分缓解（ partialre sponse,PR）[11]。虽然KRAS野生型胰腺癌患者比例较低，但此类患者可能对EGFR抑制药有更高的反应性。接受EGFR抑制药尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗的KRAS野生型患者相较于接受吉西他滨单药治疗的患者，总生存期明显延长（11.6个月比5.6个月）[12]。此外，在KRAS野生型的胰腺癌患者中，BRAF突变率高达10%。BRAFV600E抑制药（维莫非尼）或下游的MAPK通路抑制药（曲美替尼）均可能为这类患者提供临床获益[13]。约47%胰腺癌患者存在CDKN2A缺失，这会引起CDK4/6激活，促进细胞增殖。目前已有两项CDK4/6抑制药联合mTOR抑制药及白蛋白紫杉醇治疗晚期转移性胰腺癌的1期临床研究(NCT03065062、NCT02501902)正在进行当中。NTRK突变在胰腺癌患者中的发生率不足1%，但是目前已有靶向NTRK突变的药物（恩曲替尼、拉罗替尼）经FDA批准进入临床，并在转移性胰腺癌患者中显示出良好的治疗效果[14]。
（三）免疫治疗
胰腺癌肿瘤突变负荷低，约1 mutation/MB，具有较低的免疫原性。除此之外，胰腺癌周围免疫微环境中大量肿瘤相关巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞及肿瘤相关成纤维细胞浸润塑造了胰腺癌极强的免疫抑制性微环境。虽然多重因素的影响导致了胰腺癌免疫治疗相比肺癌、黑色素瘤等效果相对较差，但也有部分患者因为免疫治疗而获得新的希望。FDA批准了帕博利珠单抗用于高微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的实体肿瘤，其中包括胰腺癌。虽然胰腺癌患者dMMR的比例较低（0.8%），但MSI-H的比例高达17.4%～22%，此类患者对免疫检查点抑制药的治疗存在更好的反应性[15]。化疗联合免疫检查点抑制药的使用也在积极探索中，一项帕博利珠单抗联合吉西他滨＋白蛋白紫杉醇的2期临床实验结果显示，在未经化疗的患者中，三联治疗的PR＋SD的比例为100%，中位PFS无进展生存期(progression-free survival, PFS)、总生存时间(overall survival，OS)分别为9.1个月和15个月，略优于以往报道的吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗的相关结果[16]。除此之外，CTLA-4单抗及PD-1/PD-L1单抗的双重免疫检查点调节策略相关临床研究均在积极进行中。在CAR-T治疗方面，对于不可切除转移性胰腺癌患者，CAR-T治疗后的疾病控制率高达50%。DC-CIK联合S-1治疗，相比S-1单药，患者PFS及OS均有明显延长（7个月及4.5个月比4.7个月及3个月）[17]。未来涉及免疫检查点抑制药、肿瘤疫苗及放（化）疗的免疫综合调节策略在胰腺癌的治疗中被寄予厚望。
(四)转化手术
手术切除是胰腺癌患者治愈的唯一希望，对于进展期或转移性胰腺癌，越来越多的证据表明经转化治疗后的手术切除可以延长患者生存时间。对于局部进展期胰腺癌，约30%患者经新辅助化疗后转化为可切除性胰腺癌，这类患者生存时间显著优于不可切除的患者[18-19]。对于伴随肝脏寡转移的胰腺癌患者，近期两项荟萃分析比较了手术治疗和单纯化疗对患者预后的影响。①单纯肝转移的胰腺癌患者手术治疗1、3、5年的生存率分别为40.9%、13.3%、 2.9%，远高于未接受手术治疗的患者(P＜0.001)[20]。②经转化治疗后联合手术切除患者的中位生存时间为23～56个月，显著高于仅接受化疗患者的11～16.4个月的中位生存时间[21]。
二、多元饱和治疗理念
在晚期胰腺癌治疗中的探索
恶性肿瘤多元饱和治疗理念区别于传统MDT的特点：①多元饱和理论突出了大数据及人工智能的作用，克服了传统MDT对专科医师经验的过度依赖和对医疗资源的大量消耗，专科医师可以依据大数据及人工智能的结果独立为患者制定动态、适时且有循证医学证据的治疗方案，降低了肿瘤患者的治疗试错次数；②突出多元化、饱和化的特点，从肿瘤发生发展的各个角度和层次，充分利用多元化治疗手段的优势来实现饱和化的治疗，是未来肿瘤治疗的必然趋势；③能够动态化、个体化的根据患者所处疾病的不同发展阶段，来制定更加符合患者利益和意愿的方案，有利于实现患者的最优结局。
长期以来，众多的基础和临床研究均致力于提升局部进展及转移性晚期胰腺癌患者的生存时间。化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、转化手术近年来均取得了一定的进展，但如何选择最优治疗方案成为临床医师必须面对的难题。巨大的患者基数与我国有限的医疗资源之间的矛盾使得针对每例晚期患者的个体化MDT讨论，在现阶段还难以实现。但是随着人工智能和大数据等信息化技术的发展，人工智能技术在肿瘤患者的诊疗决策中的应用已经崭露头角。目前我国已经有肝癌中心构建了针对肝癌的人工智能决策支持系统，用于肝癌患者的辅助诊断、手术规划、术后治疗方案选择及预后预测[22]。经过验证，该系统的手术切除准确率为95.2%（140/147）、消融准确率为 88.9%（16/18）、介入准确率为 94.1%（317/337）、肝移植准确率为75.0%（3/4），是恶性肿瘤智能决策方面的典范。在胰腺癌治疗领域，人工智能的应用，目前大多局限于辅助影像学诊断及早期诊断。Corral等[23]通过深度机器学习，建立了基于核磁影像的胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤和恶性肿瘤的影像鉴别系统，诊断的敏感性和特异性分别为75%和78%。Muhammad等[24]建立了基于神经网络的胰腺癌早期诊断模型，诊断的敏感性和特异性分别高达87.3%和80.8%，但是目前尚无成熟的辅助治疗决策系统的报道。鉴于胰腺癌治疗的复杂性，不同中心胰腺癌预后的巨大差异性，标准化、个体化智能诊疗辅助系统的开发势在必行。一线化疗后基因检测联合匹配的精准靶向治疗可将胰腺癌患者生存期延长1年，免疫治疗、转化手术方面的进展也极大丰富了晚期胰腺癌的治疗方式。因此，合理的方案规划，保证患者最大限度地接受足量足疗程的治疗，降低试错次数，才能最大限度地改善患者生存，使患者获得最优的结局。
三、总结
随着医疗技术的进步，晚期胰腺癌的治疗呈现多元化的特点，如何利用有限的医疗资源为基数庞大的患者选择最优化的治疗方案成为急需解决的难题。多元饱和治疗理念作为区别于传统MDT的新模式，着重强调了信息化时代人工智能辅助医疗决策的重要性，突出手段多元化和治疗饱和化的特点，拟通过系统化和动态化的治疗方案选择，实现临床路径的最优化，使得专科医师可以完成类似于MDT的完整决策。希望多元饱和治疗理念的探索能够为提高我国晚期胰腺癌治疗的规范化、实现晚期胰腺癌患者的最优生存获益作出贡献。
（参考文献：略）
（本文编辑：薛瑞华）
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