一半以上的转移性癌症是可能治愈的寡转移，能实现长期生存的寡转移患者到底有多少？
尚方慧诊内容团队编辑整理
背景
寡转移性疾病是指癌症患者的一种独特的癌症状态，其特点是转移负担低。越来越多的随机II期试验证据表明，在标准药物治疗的基础上增加局部消融性治疗（主要是立体定向消融放疗SABR，其他手段包括手术和热消融），可以延长选定的寡转移患者的无进展生存、开始系统治疗的时间和总生存《可能治愈的晚期/转移性癌症—寡转移：关于治愈的临床证据》这篇文章综述目前临床试验的情况，而《随机对照研究显示：高剂量立体定向消融放疗SABR能让寡转移患者8年OS翻倍，21.3%患者实现长期无病生存》讲述了寡转移开创性的II期随机对照研究SABR-COMET的结果。
即使没有正在进行的随机III期试验的证据，也有越来越多的医生接受和实践以立体定向放疗（SBRT）或手术（转移灶切除）的形式对寡转移患者进行针对转移灶的治疗（MDT），毕竟欧美放疗医生认为寡转移相关进展是过去30年间放疗领域最激动人心的进展之一，欧洲放疗协会（联合美国放疗协会）也发布了多个寡转移的临床共识指南，包括寡转移的定义、寡转移的分类和特征、SBRT如何联合靶向和免疫治疗治疗寡转移、非小细胞肺癌、前列腺癌和膀胱癌的临床实践等。
然而，人们对寡转移状态流行率、生物学和转移级联中的相关性方面仍然知之甚少。对寡转移患病率不同的估计可能部分归因于使用定义和影像方式进行分期的不同。此外，目前还没有发现用于区分寡转移患者和多发性转移患者的组织或血液生物标志物。这使得基于影像学的寡转移诊断成为迄今为止的最佳手段。目前对寡转移通常通过影像诊断，并由数量有限的远处转移灶所定义。《SABR放疗潜在治愈寡转移癌症的证据最强，那么ESTRO-ASTRO放疗专家如何定义寡转移？》讨论了寡转移的定义及变迁。
许多文献对寡转移的发病率存进行了估计。在一项关于寡转移性非小细胞肺癌流行病学的系统综述中，Gobbini等人报告了非小细胞肺癌同步寡转移的范围为16%至33%，强调在纳入的研究中对寡转移使用了不同的定义。在一项关于寡转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的全面回顾分析中，Thomas等人报告同时性寡转移性HNSCC的比率为3%至10%，估计寡转移性HNSCC的比率约为33%。作者指出，考虑到局部区域疾病的发病率和死亡率，寡转移性HNSCC在历史上是罕见的，而寡转移性HNSCC的发病率被认为在上升，但仍然有许多未知。在一项多中心的前瞻性临床调查中，McCarthy等人发现238名生化复发的前列腺癌患者的寡转移率为57%。而在一项前瞻性的单中心分析中，Galata等人评估了1673名患者的肿瘤委员会建议，报告了不同组织类别的寡转移癌症患者比例为9%。值得注意的是，基于临床病历审查的研究通常报告了较低的估计值，而上限值则来自于基于影像的研究。这表明，临床上可能存在对寡转移状态的低估，也是影像报告可以更精确地识别寡转移状态这一假设的证据。临床医生应该意识到这种情况，并应仔细阅读和解释影像报告，在有疑问时咨询放射科和/或核医学同事。
分子成像，特别是正电子发射断层扫描（PET），已经成为对寡转移性癌症患者进行分期的金标准。为了估计寡转移在所有转移性患者中的比例，瑞士苏黎世大学医院（大型教学医院）的研究人员Sebastian M. Christ等人，根据ESTRO-ASTRO对寡转移的定义，对该院一年内的7000份肿瘤PET扫描以及可用的同步颅脑磁共振成像（cMRI）进行了分析，结果认为约52%的转移性患者是可能治愈的寡转移患者。
但是Petr Szturz等人认为，并不是所有的寡转移患者都能通过根除所有可见病灶而得到治愈。且侵入性和非侵入性的局部治疗都可能有严重的毒性风险，并可能延误全身治疗，而在某些情况下，姑息性的全身治疗可能更合适。因此他们试图通过大规模的文献检索来估计真正的、能治愈的寡转移患者的比例。本文将讲述上述2个研究，希望有助于癌症患者和家属了解这一概念，同时对预计自己可能从高质量消融性治疗中获益的机会提供一些参考信息。
苏黎世大学预计寡转移占比的研究设计
研究人员获得了2020年1月至12月期间1年内在苏黎世大学医院综合癌症中心进行的所有肿瘤FDG-PET和PSMA-PET扫描的连续病例用于分析。使用FDG和PSMA的PET/ CT和PET/MR在肿瘤学实践中被常规使用。在瑞士，FDG-PET检查是医疗报销的，用于许多实体瘤的分期、反应评估和临床随访。PSMA-PET检查也可报销，用于高危前列腺癌的分期以及前列腺癌的生化复发。所有患者都可以通过强制医疗保险获得PET检查。同步脑磁共振cMRI扫描（基于PET的寡转移发现之前或之后的4周时间内进行）被纳入所有基于PET的寡转移患者的评估中。
所有PET扫描和相应的影像报告分别从PACS系统中提取，所有报告都由高级别的核医学医生准备和/或签署的，关键病例至少由2名顾问审查过。随后使用自然语言处理（NLP）模型，即基于重码的规则系统，对报告进行搜索，以获得完整成像报告中的部分摘录。对于所有成功应用NLP模型的扫描，影像报告摘要由一名研究人员手动审查，以记录（1）是否存在转移（是或否），（2）转移的数量（1，2，...，10，>10），以及（3）远处转移的位置（肺、肝、骨/软组织、淋巴结，其他）。如果影像学报告摘要没有提供足够的信息来完成病例报告表（CRFs），则要审查完整的影像学报告或PET图像。所有数据条目都由至少1名其他研究人员独立审查和检查。随后对所有候选患者的影像报告和cMRI扫描进行了审查，其中脑转移的存在和数量由2名独立的研究人员审查和记录。人口统计学和临床病人数据，如性别、年龄和主要诊断，都与电子病历进行了交叉检查。
所有转移性和寡转移性的实体器官恶性肿瘤患者都被识别出来，并作为连续样本来估计寡转移的患病率。当某位患者有重复的影像扫描时，将转移数量最少的扫描结果纳入患者层面的分析，以提供综合癌症中心一年内寡转移流行率的最佳估计。没有进行同步脑磁共振cMRI扫描的寡转移患者被纳入分析，使用其颅外寡转移状态的数据。
寡转移的定义：研究人员决定使用5个转移灶作为分界线来定义寡转移，因为目前这似乎是区分寡转移和多发性转移最常用和最公认的方法。扫描是否在原发癌症诊断后的前6个月内获得，被作为区分同时性寡转移（≤6个月）和异时性（>6个月）寡转移的标准。该研究不对寡转移的具体分类进行细分（可参考文章寡转移的特征和分类，以及对应的治疗策略和目标）。该研究中，"转移"被认为是指远处转移（不是局部区域淋巴结转移）。研究人员根据其在远处转移扩散的最常见位置（脑、肺、肝、骨/软组织和淋巴系统中的位置）对转移进行了分类。胸膜和腹膜癌变、恶性胸腔积液和弥漫性淋巴管癌变被解释为扩散性癌症传播。
苏黎世大学预计寡转移占比的研究结果
影像学检测的组织类型未知的寡转移流行率：2020年1月至12月期间，苏黎世大学医院共进行了7000次FDG-PET和PSMA-PET检查。共有6474人（92%）是FDG-PET/CT，209人（3%）是PSMA PET/CT，164人（2%）是FDG-PET/MRI，153人（2%）是PSMA-PET/MRI。在5773份（82%）PET中，癌症诊断是报告的一个组成部分，其中5358份（93%）PET扫描来自实体恶性肿瘤患者。共有1155名患者的1754份（33%）PET显示存在远处转移性疾病，其中637名患者的843份（48%）PET扫描显示肿瘤负荷有限，只有1-5个远处转移。根据定义，55%（637/1155）的转移性患者被诊断为寡转移断。20%（130/637）的颅外寡转移患者有同步的脑磁共振cMRI扫描，其中36名患者随后被排除在寡转移人群之外，因为存在脑转移的数量，使他们成为多发性转移（>5个颅外或颅内转移）。因此，以所有转移性癌症患者为参考类别，寡转移患者总人数为601人，寡转移患者比例为52%（601/1155）。
影像学检测到的组织类型特异性寡转移的患病率：601名寡转移患者的原发癌症诊断时的中位年龄为65岁。进行PET成像时的中位年龄为68岁。女性患者占比少（n = 213，35%）。共有151名（25%）寡转移患者表现为同时性寡转移，431名（72%）患者为异时性寡转移，19名（3%）患者的寡转移状态与原发肿瘤诊断的时间关系仍然不明。在比较肿瘤组织学类型时，寡转移状态的时间是相似的，而寡转移的频率在不同原发肿瘤之间有明显的不同：寡转移在胰腺癌、肝癌或胆囊癌患者中最为普遍，占寡转移患者的59%（37/63）。对于以下原发肿瘤实体，寡转移的比例在50%和57%之间：皮肤癌，包括恶性黑色素瘤和鳞状细胞癌（57%；116/204）；前列腺癌（57%；80/141）；头颈部肿瘤（57%；53/93）；结直肠癌（57%；39/69）；肺癌，包括小细胞和非小细胞肺癌（SLCLC和NSCLC）；以及间皮瘤（55%；160/292）；和上消化道恶性肿瘤（50%；13/26）。超过三分之一的转移性乳腺癌患者出现寡转移（39%；47/119）。泌尿生殖系统癌症患者（39%；27/69）和原发性不明癌症（CUP）患者（26%；8/31）的寡转移患病率也相对较低。其他不太常见的原发性癌症，如甲状腺癌和肉瘤，寡转移发生率为48%（21/44）。下图提供了不同原发肿瘤组织学分类的寡转移状态的流行率。
寡转移的扩散模式：在601名寡转移患者中，50%（300名）显示有一个单一的转移灶。在23%（141名）和13%（79名）的寡转移患者中，分别发现2和3个转移灶。在50名（8%）寡转移患者中发现存在4个转移灶，5个转移灶是最不常见的，见于31名（5%）寡转移患者。转移受累最常见于骨/软组织，245名（41%）寡转移患者存在这种情况。在149名（25%）寡转移患者中发现了肺转移。淋巴结转移的发生率为20%（123）。肝转移在82名（14%）寡转移患者中出现。6%（39/601）的寡转移患者有脑转移。而在124名（21%）寡转移患者的PET扫描中发现了其他位置的转移。寡转移扩散的模式在不同的原发肿瘤组织类型中没有明显的差异。
苏黎世大学预计寡转移占比的研究结果分析
这是目前第一个报告的PET和cMRI成像进行癌症（再）分期对未选择的连续患者群寡转移流行率的研究。在1155名转移性癌症患者中，有601名患者的PET和cMRI成像可检测到寡转移状态，因此，有组织学诊断的全身寡转移患病率为52%。几乎四分之三的患者都有异时性寡转移（72%）。寡转移的流行率受原发肿瘤的影响很大：寡转移在胰腺癌、肝癌和胆囊癌中最常见（59%），在泌尿生殖系统肿瘤（39%）和原发灶不明（26%）中最少。73%的寡转移病例有1或2个转移灶，尽管应用寡转移的定义是最多5个远处转移灶。骨/软组织转移是最常见的远处转移部位，其发生率为41%。
总体颅外（即体部）寡转移率为55%，本研究寡转移的患病率的估计值似乎处于文献报道的3%至57%的范围的高端。然而，在该研究中，组织学特异性的寡转移患病率也显示出很大的差异。胰腺癌、肝癌或胆囊癌患者的组织学特异性寡转移率在59%，而乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤和原发灶不明患者则分别为39%、39%和26%。所有转移性癌症患者中至少1/4是寡转移，这一发现应促使所有关于原发肿瘤的临床和研究工作得到强化。
尽管所有的临床试验方案和共识建议都同意基于影像学对寡转移进行定义，但最佳的影像学模式和技术规范细节还没有达到共识。研究中，肿瘤PET/CT或PET/MRI成像是所有患者寡转移定义的基础，对前列腺癌患者要使用PSMA示踪剂，对其他癌症患者可使用FDG示踪剂。55%的组织学诊断寡转移患病率是基于颅外PET扫描评估，其中66%的扫描使用了特定模式的静脉注射造影剂。常规使用CT或MR静脉造影剂进行PET成像可能提高小转移灶的检测敏感性。然而，这是否会导致更高或更低的寡转移率仍是未知。
研究中，使用和不使用静脉造影剂PET成像的患者中位数都是2个，表明没有通过省略静脉对比剂而出现明显的偏差。
本研究清楚地证明了除PET外，同步脑部cMRI的价值：根据医生的决定，在PET成像中出现最多5个寡转移灶的约20%的患者中，同步进行cMRI扫描。在这些患者中，几乎有三分之一（28%；36/130）cMRI成像发现了脑转移，使患者成为多发性转移，总的颅外或颅内转移超过5个。将这些结果推及研究整个群体，将导致组织类型不明患者的寡转移率仅为40%左右：55%（基于PET成像的寡转移）乘以72%（cMRI成像审查后的寡转移比例）。因此，研究人员估计寡转移患者的真实比例在40%至55%之间，因为有了同时进行的cMRI成像，可能表明这些患者的脑转移风险增加。例如，存在神经系统症状和先前的脑转移史，或具有较高脑转移基线风险的组织学类型的肿瘤患者（例如，SCLC或黑色素瘤）。
尽管寡转移被定义为最多有5个远处转移，在研究队列中，50%的寡转移患者只有单个远处转移，这一发现与已发表的II期寡转移研究报告的数据一致：
在47名NSCLC寡转移患者中，在Gomez等人进行的试验中，包括最多3个远处转移的患者，65%（32/49）患者有单个转移。
Palma等人进行的SABR-COMET试验包括来自不同原发灶的最多5个远处转移的患者，报告了两个研究组中有42%（42/99）的患者有单个远处转移。
Ost等人在一项关于寡转移前列腺癌患者的试验中，报告了44%（27/62）的患者有单个远处转移。
Ivengar等人21对29名经过4-6个周期的一线化疗后有多达6个远处转移的IV期NSCLC患者进行随机调查，发现21%（6/29）的寡转移患者有单个转移灶。
Collen等人报道，在一项II期试验中，26名转移灶≤5的NSCLC寡转移患者中，54%（14人）有单个转移灶。
De Ruysscher等人在一项单臂II期试验中，包括40名有多达5个远处转移的IV期寡转移 NSCLC患者，报告了87%（35）的患者有单个转移病灶。
所有这些研究一共同点在于：有单个远处转移灶的患者数量相似，且高于统计学预期，表明上述前瞻性干预性研究对寡转移患者的总人群似乎具有代表性。此外，这些研究结果表明，寡转移可能确实是一种独特的癌症状态，其特点是转移能力有限，而不仅仅是广泛的微观疾病显露出的冰山一角。
人们对寡转移和多发性转移患者的转移模式知之甚少。该研究中的肿瘤流行病学大体上与基于人群的评估相当，而寡转移和多发转移的转移模式的相似性和差异性仍不清楚。2021年发表的一篇文章中《Pan-cancer analysis of prognostic metastatic phenotypes》，Zaorsky等人对461357名转移性癌症患者进行了一项基于美国人群的研究，肝脏是最常见的转移部位（36%），其次是骨（30%）和肺（26%）。在本研究的队列中，肺转移的发生率（25%）相似，骨/软组织转移更常见（41%），而肝转移不太常见（14%）。6%（36人）的患者检测到脑转移，然而并非所有寡转移患者都有cMRI影像可供审查。总的来说，似乎寡转移的扩散转移模式与多发性转移患者没有根本的区别。
对大量特别是连续的未选择的患者队列的分析是该研究最重要的特点。该研究的不足之处包括其作为单一机构研究的设计，将分析限制在仅在一个学术中心进行的成像研究。该研究的另一个局限性是，并非所有患者都同时进行了静脉注射造影剂CT或MR和cMRI成像，因此有可能限制了一些病例中较小病灶和脑转移的检出。正如所讨论的，这种遗漏可能高估了影像学检测的寡转移患病率，以及低估了多发疾病和肿瘤负荷。然而，在缺乏临床上可行的生物标志物的情况下，系统的高质量影像学检查计划仍然是寡转移诊断的金标准。
真正能实现长期无病生存的寡转移患者到底有多少？
Petr Szturz等人认为，从临床试验和常规实践中积累的证据表明，并不是所有的寡转移患者都能通过根除所有可见病灶而得到治愈。此外，侵入性和非侵入性的局部治疗都可能有严重的毒性风险，并可能延误全身治疗，且在某些情况下，全身治疗可能更合适。另一方面，可以假设真正的寡转移不存在任何未被识别的微观播散，因此，仅通过局部消融性治疗就可以治愈。然而，由于识别这类病人的内在困难，目前还没有关于其发病率的数据。
在这方面，Petr Szturz等人试图在苏黎世大学Chris等人研究结果的基础上，通过识别大规模的研究来估计真正的寡转移患病率，相关研究发表在《Estimating the Prevalence of a True Oligometastatic Disease》。
Petr Szturz等人的研究涉及以治愈为目的的、远处转移灶数量有限的手术切除患者（下图）。只选择了报告了5年和10年生存率的研究，以符合局部消融性治疗所传达的潜在治愈条件。也许，最准确的估计可以从长期无病生存（DFS）的结果中获得。这些数据可用于经肝转移切除术治疗的播散性结直肠癌患者，并显示在5年和10年DFS分别约为25%和20%。这些里程碑式的比率大致对应于约40%和25%的总生存率（OS），使得OS在数字上高于DFS，因为它还涉及到携带活动性病变的带瘤生存的癌症患者。Petr Szturz等人在其他现有的大多数上皮肿瘤类型和肉瘤患者接受肺转移切除术的数据集中发现了这样的OS结果。此外，在随机II期SABR-COMET试验中，5年和8年的OS估计值分别为42%和27.2%，该试验探讨了在不同肿瘤类型（主要是上皮源性肿瘤）的标准治疗中加入立体定向消融放疗SABR的生存情况。这项研究的另一个值得注意的发现是，估计长期无进展生存率在随机化后的4至8年间达到了21%。了解SABR-COMET可阅读文章《随机对照研究显示：高剂量立体定向消融放疗SABR能让寡转移患者8年OS翻倍，21.3%患者实现长期无病生存》。
总之，寡转移局部消融性治疗后的长期DFS约为20%，这一发现可能与大多数上皮性肿瘤类型和肉瘤有关。同时，研究人员想指出，在一些不太常见的癌症类型中，包括恶性黑色素瘤和生殖细胞瘤，预后可能有所不同，转移灶的数量代表了一个相关的分层因素，上图总结了单一远处转移病灶患者的最佳生存结果。
综上所述，Petr Szturz的研究认为大约五分之一的寡转移病例（相当于假定20%的治愈率（长期DFS）），可能是真正的寡转移患者，结合Christ等人的结果（所有转移病例中52%的寡转移），相当于所有转移性癌症病例中真正寡转移的流行率约为10%。对这些患者，单纯的局部治疗可能是治疗远处转移的最佳方法。在这方面，研究人员想强调的是，寡转移和真正的寡转移之间的区别特别适用于新发性（同时性）寡转移和寡复发（异时性），但对可能具有不同的生物学特性的一些特殊临床情况下，这种区别则不太有效，这包括寡进展，此时在多发性转移受控的情况下，有少数远处病灶发生进展；也包括寡存在，此时在多发性转移得到成功的药物治疗后，有少数远处病灶持续存在。因此，在未来的所有研究中，以及在所有旨在从转化的角度描述这种有限的播散状态的努力，应该使用一种共同的标准对寡转移进行分类。
当然，要实现寡转移患者的长期无病生存，仍然需要高质量的局部消融性治疗（手术、立体定向消融放疗SABR或热消融RFA）。寡转移局部消融性治疗中，立体定向消融放疗SABR的证据最强，但胸腹部转移灶需要至少BED10>100Gy以上才可能有较好的局控以及生存，技术上的挑战还是很大的。例如放射敏感性相对低的肠癌肝肺转移，肠癌肺转移SABR放疗至少需要BED10>125Gy才有较好的局控，而肠癌肝转移SABR放疗至少需要BED10>117Gy才有较好的局控（<3cm的肝转移，建议BED10在200Gy左右）。后续我们也会发布和SABR技术相关的文章。
参考文献：
Szturz P, Bonomo P, Vermorken JB. Estimating the Prevalence of a True Oligometastatic Disease. Cancers (Basel). 2022 Dec 30;15(1):214. doi: 10.3390/cancers15010214.
Christ, S.M.; Pohl, K.; et al. Imaging-Based Prevalence of Oligometastatic Disease: A Single-Center Cross-Sectional Study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2022, 114, 596–602.
Zaorsky NG, Wang X, Garrett SM, Lehrer EJ, et al. Pan-cancer analysis of prognostic metastatic phenotypes. Int J Cancer. 2022 Jan 1;150(1):132-141. doi: 10.1002/ijc.33744. Epub 2021 Aug 27.
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