胰腺癌免疫治疗之路，为何如此艰难？

胰腺癌，目前恶性程度最高的肿瘤之一。根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）Cancer Today公布的数据，全球范围内，2020年胰腺癌新发病例数居所有癌症类型的第12位，死亡病例数居第7位；在中国，胰腺癌新发病例数居所有癌症类型的第8位，死亡病例数居第6位[1]。

图片来源：Cancer Today

目前，手术和化疗仍然是胰腺癌的主要治疗方法。但是，胰腺癌具有侵袭性，早期症状不明显，大部分患者在确诊时已处于中晚期，只有不到20%的患者符合手术条件[2]。针对不可手术切除者，治疗上以化疗为主，然而化疗的疗效并不理想，中位OS基本不超过1年。

根据美国SEER数据库报道，20世纪50年代，胰腺癌的5年生存率~1%，现在的5年生存率也仅~7.5%，是所有癌症类型中预后最差，生存率改善程度最低的肿瘤。

胰腺癌的治疗，引无数英雄竞折腰

近年来，各种新型抗肿瘤药物的研发十分火热，原有治疗方案也在不断优化。根据医药魔方NextPharma数据库的临床结果成功率分析，不论是I期临床，II期临床，还是III期临床的成功率排名，胰腺癌均为垫底。

III期临床结果成功率分析. 图片来自：医药魔方NextPharma数据库

近些年，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗，给肿瘤治疗带来里程碑式的进展。然而，ICIs在胰腺癌中几乎全军覆没，大多在I、II期临床试验中即宣告失败[3]。

图：胰腺癌中部分ICIs临床研究结果 [3].

上面表格的说明：* 三药联合（帕博利珠单抗，吉西他滨，白蛋白紫杉醇）的ORR为18.2%，但是这与吉西他滨+白蛋白紫杉醇的既往结果相似；** CTLA-4抑制剂联合吉西他滨的ORR分别为7%和14%，与吉西他滨单药的既往结果相似。GVAX：一种可分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的同种异体全肿瘤细胞疫苗。

胰腺癌独特的肿瘤微环境

肿瘤微环境（tumor micro-environment，TME）是指一个复杂的内环境，由肿瘤细胞及其周围的组织成分相互作用而成，后者有利于肿瘤细胞的生物学行为，主要包括基质成分、细胞成分和可溶性因子。与其他癌种相比，胰腺癌有独特的TME，这对免疫治疗提出了挑战。

一方面，胰腺肿瘤细胞可以促进周围基质细胞和免疫抑制细胞的激活，包括调节性T细胞（Tregs）、骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）、肿瘤相关性巨噬细胞（TAMs），并通过分泌一系列细胞因子和趋化因子使这些细胞聚集到肿瘤部位。另一方面，被激活的基质细胞生成大量细胞外基质，在胰腺肿瘤细胞周围形成纤维屏障，阻止效应细胞（T细胞和NK细胞）渗透至肿瘤，使肿瘤细胞逃避免疫监视。被激活的免疫抑制细胞，分泌免疫抑制因子并表达配体（例如：PD-L1和B7-1/2），形成免疫抑制性微环境，这在胰腺癌的发生、发展、侵袭、转移、耐药中均占据了重要地位[4]。

图：胰腺癌肿瘤微环境. 图片来自：Dig Dis Sci. 2021; 66(2): 359-368.

早期胰腺上皮内瘤变（PanIN）阶段发现的3种主要白细胞亚型分别是：巨噬细胞，MDSCs和Tregs。NK细胞、FoxP3+ T细胞、CD8+ T细胞与胰腺癌患者的预后呈正相关，这些是胰腺癌免疫治疗的理论基础。树突状细胞（DCs），作为最具功能性的抗原提呈细胞（APC），可诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的生成。但是在胰腺癌中，DC细胞多为不成熟表型，生存能力差，不能将肿瘤抗原递呈给效应T细胞并启动肿瘤应答。此外，胰腺癌的免疫抑制微环境具有高度异质性，这可以影响免疫治疗的有效性。

抗肿瘤免疫反应是一个复杂的、多步骤的过程。反应的起始与肿瘤新抗原（neoantigen）的释放有关，新抗原的存在可以促进淋巴细胞的浸润，增强ICIs的敏感性。体细胞突变引起肿瘤相关基因的表达，从而产生新抗原。然而，胰腺癌的肿瘤突变负荷（TMB）并不高[5]。

图：不同肿瘤类型的新抗原水平. 图片来自：Science. 2015; 348(6230): 69-74.

虽然在整体人群中，ICIs对胰腺癌未显示出获益。但是，针对具有高微卫星不稳定（MSI）患者，可以取得一定的获益。这部分患者存在错配修复（MMR）缺陷，造成DNA在复制过程中MSI不断积累，大量突变导致肿瘤相关新抗原的产生[4]。NCCN指南中推荐，在晚期胰腺癌患者中，帕博利珠单抗only可用于MSI-H或MMR缺陷患者。可惜的是，MSI-H只占胰腺癌患者的约1%。

综上所述，独特的TME、低TMB、DC细胞不成熟等因素，使得抗原识别受损，并影响了后续的T细胞活化，这些均是造成胰腺癌免疫治疗效果不佳的重要原因。

写在最后：近些年，胰腺癌单药靶向或免疫治疗的进展始终不理想，备受期待的抗肿瘤疫苗的开发也并不顺利。因此，目前有大量研究集中在联合治疗策略，或是提高T细胞浸润，或是增强抗原暴露，或是增强抗原递呈等，以期提高胰腺癌免疫治疗的疗效，同时也在探索新的、潜在获益的靶点。胰腺癌的免疫治疗之路，还有很长！

参考文献

1、https://gco.iarc.fr/today/home

2、Nat Rev Cancer. 2016; 16(9): 553-65.

3、Nat Immunol. 2020; 21(10): 1152-1159.

4、Dig Dis Sci. 2021; 66(2): 359-368.

5、Science. 2015; 348(6230): 69-74.

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