【绘真有约·大咖答疑】刘国忠教授：基因检测助力晚期胰腺癌治疗，指导多种方案共克“癌症之王”
胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，具有难发现、易转移、难治疗的特点，号称癌症之王。由于缺乏有效的早期诊断方法，超过80%的胰腺癌患者在确诊已经发展到晚期阶段。晚期转移性胰腺癌患者由于错过了最佳手术时期，只能寻求化疗或者其他有限的治疗方式。有数据表明晚期胰腺癌患者对化疗的反应率还不足10%，患者总体5年生存率不足5%。
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到福建医科大学附属第一医院肝胆胰疝外科副主任—刘国忠教授，分析基因检测对于延长晚期胰腺癌患者生存期的指导性意义。
刘国忠 教授
福建医科大学附属第一医院 肝胆胰疝外科行政副主任
副主任医师 硕士生导师
福建省医师协会普通外科分会青委会副会长
福建省医学会肿瘤学分会青委会副主任委员
福建省医师协会胰腺肿瘤学组副组长
福建省抗癌协会肝胆胰肿瘤专委会委员
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晚期胰腺癌患者行基因检测的价值是什么？
刘国忠教授：
现阶段，在晚期肿瘤治疗中，精准诊治的理念已经深入人心。通过了解胰腺癌内在的触发机制，可以找到治疗的靶点，给予患者针对性地治疗，是目前晚期胰腺癌患者的不二选择。目前有许多的新药物、新疗法都向癌王发起挑战，特别是在美国，每年数以万计美元投入到胰腺癌中。近20年来，相关研究获得了一些突破。有一些证据表明，相对于化疗，PARP抑制剂一一奥拉帕利能够介入BRCA基因突变晚期胰腺癌患者的治疗，使总生存期延长一倍。这是非常了不起的事情！在免疫治疗方面，如果晚期胰腺癌患者检出MSI-H，那么免疫治疗的效果将是非常好的。这在治疗指导方面是一个新的突破。除此之外，老百姓最担心的是关于遗传方面的一些疾病。有10%的胰腺癌患者，带有遗传基因的胚系变异，患者胚胎学上一出生就携带了这个变异，也就是这些患者是肿瘤的易感人群。这些病人早期能够通过基因检测手段，筛查出患癌的风险有多高。如果患癌风险非常高，比如携带BRCA基因突变，意味着患癌概率会大幅度地提升。如果家系中也有，这就提醒我们体检的年龄就要延长，得在40岁左右开始每年积极地体检。希望通过肿瘤指标体检，能够得到早诊断、早治疗，避免出现胰腺癌中80%都不能手术的情况。基因检测的意义就在于这里。由此看来，胰腺癌的基因检测意义，不仅在于指导患者的治疗跟预后，在遗传方面也有预防的参考价值。这就提醒我们，对于肿瘤的易感人群，应进行早期诊断、早期干预和治疗，预后可能会比较好。
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指南对晚期胰腺癌患者有哪些检测推荐？
刘国忠教授：
目前的胰腺癌治疗，有一些新的突破，随着基因组学和免疫组学的研究进展。例如，今天我们胰腺团队的一位博士后过来要手术标本，正是用于基因组学和免疫组学的后续研究。目前在20%～25%的胰腺癌中，发现了一些潜在的可作用靶点，这非常有意义！为什么呢？针对一些靶点，靶向治疗已经被目前国内、国外、国际的共识指南收录，作为胰腺癌的推荐。目前最权威的指南，国内的是CSCO指南，国外的是NCCN指南。在晚期胰腺癌检测的推荐上，目前这两个指南，或者说所有的指南都贯彻达成一致的意见。在一些可作用的靶点方面，包括对奥拉帕利敏感的BRCA基因，还有NTRK、PALB2基因等，目前虽然检出突变的概率不高，但是一经检出就有药可治，而且治疗的效果还比较好。在免疫治疗方面，MSI、TMB的靶点检测也意义非常大。还有胚系基因检测，比如BRCA、ATM、MMR等遗传基因靶点的检测，也给我们临床带来非常大的获益。基于很多的临床试验，指南也推荐相应的靶向治疗、免疫治疗。但是在这方面的治疗，是不是盲目地给病人用上呢？并不是！我们要通过基因检测、通过免疫检查点检测，检测出可用位点后，再施以精准治疗，目的就是让患者获益。不是说我想怎么治就怎么治，有的人对每个到来的病人治疗方法轮流用一遍，其实这浪费很多时间。像BRCA基因突变的病人，可能发生率在1%左右，100个病人里面只有一个病人携带。但是一经发现这个位点突变，用上铂类药物，再用上奥拉帕利这一类的药物，会将中位OS延长一倍以上，这是非常可喜的。所以在晚期胰腺癌的治疗推荐上，无论是国外的指南、国内的指南，在靶免治疗方面，总体呈现出遗传与靶免并行的局面。它不仅拓宽了晚期胰腺癌的治疗途径，还提高了患者的生存期。这就是我们做临床研究的意义所在，让患者的生存时间和无疾病进展时间延长。
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如果胰腺癌没能检出可干预的靶向治疗靶点，如何评估是否适宜免疫治疗？
刘国忠教授：
在一些检测案例中，有没有做这方面基因检测、免疫检测、位点检测成功的案例？我告诉你，有！手头上最近就有一个晚期、女性的胰腺癌患者，这个病人已经70岁了，但是一来就发现病人属于我们刚才讲的80%的患者——晚期远处多肿瘤，肺部、肝脏多发肿瘤。对晚期的病人，我们经常讲不要放弃治疗，家属到这里也非常积极。我们也给她采取了积极的治疗手段。通过现在的病理穿刺，获取了标本，病理证实为原发性胰腺癌。后来，我们给患者做了基因检测和免疫检测，病人检测结果提示：除了KRAS基因，还有6个靶向基因也出现突变。这个病人，在检测结果方面，除了检出基因突变以外，给我们最大的提示在于，患者表现出高度的微卫星不稳定（MSI-H）状态，这从临床上面来讲，患者获益将非常好。近年来，美国投入了无数的经费在这方面，为什么很多的临床试验还是失败了？其主要原因就在于没有做精准筛选，而是对这些病人盲目地用免疫治疗药，其临床数据和结果并不是非常好看。与这个患者类似，MSI-H患者的治疗，现在临床也获益非常多。目前，MSI-H患者其实只有不足1%，100个人里面大概只有一个人。但是如果检测出来是阳性，真的是百里挑一，而且效果非常好！为什么？因为这个病人后续，我们给她用了免疫药物，肝脏肿瘤3个月就慢慢变小了。甚至部分肿瘤、肝脏转移灶都消失不见了。很多人说，怎么会出现这么神奇的事情？其主要的原因就在于，患者检测出了MSI-H，提示对免疫药物非常敏感。我经常跟病人讲，不是我们的药物厉害，也不是我们的医生临床水平厉害，而在于当时检测出来了MSI-H。所以这也同时给了我们一些体会。另一个病例，是一个女性患者，检测出胚系变异。患者当时就诊的时候是胰腺癌晚期，肝脏、肺部均有肿瘤，我们给她用上了以铂类为主的化疗方案。而且她当时检测出来是PD-L1阳性，所以我们又给她用了抗PD-L1药物。用完以后，肝脏、肺部所有转移灶都消失了，晚期症状也不见了。我们再给她检测的时候，肿瘤活性也降低了，患者获益非常多。我最大的体会是觉得病人在进行基因检测前，要选择一些合适的、具有重要指导意义的检测产品，通过精准检测，可能会真正让病人获益。无论是检测出有意义的基因靶点，或是检测出一些免疫位点，比如PD-L1、PD-1阳性和MSI-H检测，后续的治疗可能意义非常重大。
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请您展望下晚期胰腺癌的治疗前景。
刘国忠教授：
目前来讲，晚期胰腺癌的化疗反应率还是比较低的，不足10%。几十年来，包括最早的单药吉西他滨治疗，到后续的AG方案、FOLFIRNOX方案，这些化疗方案目前来讲都已经达到瓶颈，因为其有效率比较低。近几年来，因为肝癌靶免治疗效果非常好，胰腺癌在这方面也做了很多的尝试，同时也发挥了一些很好的作用。但是我们始终在讲，胰腺癌在治疗过程中要精准治疗，也就是现在讲的精准医学。在治疗过程中，首先要进行筛选，哪些人对哪些药物敏感？特别在化疗中晚期胰腺癌对哪些药物敏感？哪些人对免疫敏感？哪些人对这些靶向药物敏感？而不是盲目地进行尝试。因为在尝试的过程中，可能病人本身的生存时间只有5、6个月，你还没尝试完他就已经失去了生命。目前胰腺癌有很多的药物，包括共识和指南中，很多靶向免疫药都有了。作为优秀的外科医生，对于胰腺癌的治疗，要以外科治疗为主，如果能手术切除，就一定要手术切除，如果不能手术切除，可通过现在的精准医学，即通过免疫、靶向治疗、化疗治疗，进行间期治疗以达到可以手术的阶段，这也是有非常好的效果。即使达不到手术阶段，我们尽可能延长患者的生命。在不增加患者痛苦的同时尽可能延长他的生命，也是我们作为胰腺外科医生所要考虑的问题。当然我们更主要是要足够了解本领域里面的一些研究进展，目的就是让研究进展帮助我们在化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗过程中将这些有机地组合起来，然后发挥它们的一些更好的优势。这就是精准医学治疗的理念！我相信今后对胰腺癌的治疗，仍然是以手术切除为基础，同时联合现在的靶向、免疫、化疗、放疗这些的系统综合治疗的模式。当然在这一治疗过程中，基因检测目前发挥不可或缺的作用。无论是CSCO指南或是NCCN指南，在这方面都给了我们一些指导性的意见。我相信这种多学科、个体化的诊疗方案，在基因和免疫的指导下，精准治疗会让更多的晚期胰腺癌患者获益。相信在这种治疗模式下，胰腺癌能早些摘掉以往的癌王头衔，让所有的患者朋友们能够活得更好，活得更长！
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