临床必读笔记：胰腺癌
刚进入肿瘤科，要学的知识太多无从下手？在肿瘤科轮转，信息量大到爆炸？本文为你整理了非常实用的胰腺癌笔记，希望能对你有所帮助。
概况
1. 胰腺癌发病率与死亡率几乎相同（1：0.99），仅有 13%~15% 的病人有可能行胰十二指肠切除术，术后中位生存期（mOS）13.3 个月，未行手术者为 3.5 个月。胰腺癌恶性程度高、预后极差，5 年存活率 <5%。
2. 胰腺癌具有遗传易感性，约 10% 的胰腺癌病人具有遗传背景，患有遗传性胰腺炎、Peutz-Jeghers 综合征、家族性恶性黑色素瘤及其他遗传性肿瘤疾患的病人，胰腺癌的风险显著增加。
3. 胰腺癌 2/3 以上位于胰头，90% 以上的胰腺恶性肿瘤为外分泌肿瘤，导管腺癌约占 80%；胰体、胰尾部癌约占胰腺癌 1/4。
胰腺癌的诊断
1. CA19-9 诊断胰腺癌的敏感性为 79%~81%，特异性为 82%~90%；约 3%~7% 胰腺癌病人为 Lewis 抗原阴性血型结构，不表达 CA19-9，此类胰腺癌病人检测不到 CA19-9 水平的异常。
2. CA19-9 可于胰腺癌发病前两年升高，故 CA19-9 可用于高危人群筛查，以早期发现胰腺癌。
3. 胰腺癌的影像学检查应当包括 CT 或 MRI，多层螺旋 CT（MDCT）目前是胰腺影像学首选的成像手段。
4. 2016 年版 NCCN 指南首次提出影像学检查可能无法准确判断肿瘤的临床进展，提示肿瘤的影像学表现可能与其所处的临床状态脱节。越来越多的研究报告指出新辅助治疗后的影像学评估失真，并不能实际反映肿瘤的可切除性。
胰腺癌的治疗
1. 目前缺乏前瞻性随机对照临床研究结果，胰腺癌新辅助化疗目前并无标准方案，主要参考转移性胰腺癌的的方案（FOLFIRINOX 或吉西他滨+白蛋白紫杉醇）。
2. 化疗可以明显改善晚期胰腺癌病人的生活和生存质量，对于一般情况较好的转移性胰腺癌病人首选内科治疗，1 类推荐化疗方案为：FOLFIRINOX，吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇，吉西他滨+厄洛替尼和吉西他滨单药。
3. 吉西他滨需经核苷酸转运蛋白（hENT）协助在细胞内活化才能发挥作用，有研究表明胰腺癌病人若缺乏 hENT，则不能从吉西他滨的治疗中获益（hENT 尚不能常规检测）。
4. 1995 年 ASCO 报告吉西他滨对比 5-Fu 随机对照结果：吉西他滨在延长生存期方面具有生存优势（mOS 5.65 个月对比 4.41 个月）。1997 年 FDA 批准其用于晚期胰腺癌化疗。
5. 临床受益反应（CBR）概念为至少下列一项指标好转持续 4 周或以上，并且无任一指标恶化：
（1）镇痛药用量减少 ≥ 50%；
（2）疼痛强度减轻 ≥ 50%；
（3）体力状况（KPS 评分）改善 ≥ 20 分；
（4）体重增加 ≥ 7% 且无液体潴留。
6. 晚期胰腺癌主要获益人群：一般体力状况较好（ECOG 0~1）、疼痛得到良好控制、梗阻性黄疸基本解除和营养摄入大致正常者。
7. FOLFIRINOX 方案一线治疗晚期胰腺癌最早出自于 2007 年美国 JCO 报告，RR 为 30%。
8. 2010 年 ASCO 报告 ACCORDIII 的研究（FOLFIRINOX 对比吉西他滨单药）结果：FOLFIRINOX 较吉西他滨单药组 mPFS 延长 3.1 个月（6.4 个月对比 3.3 个月），mOS 延长 3.3 个月（11.1 个月对比 6.8 个月）。但是 FOLFIRINOX 血液学毒性较重，约 42% 的病人需 G-CSF 的支持。
9. 2014 年 FOLFIRINOX 方案被 NCCN 指南作为首个 1 类推荐方案（该方案用于一般状况较好的病人）。
10. 美国 MPACT 研究（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇对比吉西他滨单药）结果显示：联合组较单药组 mOS 延长（8.5 个月对比 6.7 个月）。
11. 吉西他滨+厄洛替尼对比单药吉西他滨：联合组较单药组病人的 mOS 延长（6.4 个月对比 6.0 个月），1 年生存率提高（24% 对比 17%）。晚期胰腺癌病人使用厄洛替尼的过程中皮疹的严重程度和病人的获益程度呈正相关。2005 年美国和欧盟相继批准该方案用于晚期胰腺癌。
12. 晚期胰腺癌病人使用吉西他滨+厄洛替尼+贝伐单抗方案：mOS 为 7.1 个月，1 年生存率为 26%。
13. 吉西他滨固定速度（FDR）方法：吉西他滨 1000 mg/m2，10 mg/（m2 •min）较吉西他滨常规 30 分钟给药在有效率和生存期方面有一定优势，但是不良反应较重。NCCN 指南把 FDR 作为常规给药的替代方法（IIb 类推荐）。
14. 约 75% 的胰腺癌标本在 VEGF 表达的同时伴有 K-ras 突变，K-ras 突变通过上调 VEGF 影响肿瘤新生血管的生成（K-ras 突变病人中位生存时间较短）。
15. SWOG S0205 研究（吉西他滨+C225 对比吉西他滨）和 CALGB 80303 研究（吉西他滨+贝伐单抗对比吉西他滨）结果均显示：吉西他滨联合靶向未见明显生存优势。
16. GEST 研究旨在比较吉西他滨（G）、S-1 单药、吉西他滨联合 S-1（GS）在晚期胰腺癌中的疗效，结果显示：三组 mOS 分别为 8.8 个月，9.7 个月，10.1 个月。提示 S-1 单药治疗晚期胰腺癌疗效不差于单药 G。GS 方案较单药提高 mPFS（5.7 个月对比 4.1 个月）（2011 ASCO）。
17. 吉西他滨联合铂类、吉西他滨联合希罗达治疗晚期胰腺癌，存活改善有限，mOS 仅延长 1~2 个月。
18. FOLFIRI 作为 2 线化疗方案治疗晚期胰腺癌，mOS 为 6.7 个月，其中 ECOG 2 分的病人，OS 仅为 2 个月。
19. 对于局部晚期胰腺癌，首选吉西他滨单药或含有吉西他滨的联合化疗方案。
20. RTOG 9704 试验比较胰腺癌术后接受放化疗前联合 5-Fu 或吉西他滨的效果，结果显示：两种辅助治疗生存期相似，并且发现胰头癌病人术后在放化疗前联合吉西他滨较 5-Fu 有生存获益。
21. 基于 CONKO 001 的试验结果，建议胰腺癌完全切除术后给予吉西他滨化疗 6 个月（吉西他滨 1000 mg/m2d1、8、15、28 天为 1 周期）。
22. JASPAC 01 为多中心的随机对照临床试验，比较 S-1 和 G 在胰腺癌术后辅助化疗的疗效和安全性，结果显示：S-1 组的 2 年 OS 显著高于 G 组（70% 对比 53%），并且 mRFS 明显延长，生活质量明显改善（2013 ASCO）。基于此，我国亦将 S-1 单药做为胰腺癌术后化疗选择。
23. 现有胰腺癌术后辅助化疗临床试验有 RTOG9704、CONKO 001、ESPAC-1 等，中位生存时间为 20.1~23.6 个月，建议术后 4~6 周全面复查后进行治疗。
24. 胰腺癌术后前 2 年每 3~6 个月复查 1 次，2 年后每半年至 1 年复查 1 次（2016 NCCN 指南）。
25. 胰腺癌可切除状态的定义标准（2016 NCCN）如下：
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编辑：汪小鱼 | 题图来源：Shutterstock
参考文献
1. 2014 胰腺癌诊治指南（中国版）；2. 2015 年 NCCN 指南；3. 2016 年 NCCN V1 指南；4. 现代肿瘤学；5. Serum CA19-9 is significantly upregulated up to 2 years before diagnosis with pancreatic cancer
