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斑秃是一种非瘢痕性的炎症性脱发疾病，典型临床表现是头部突发性边界清晰的圆形斑状脱发。斑秃在人群中的发病率约O．1％～O．2％，1．7％-2．0％的人群在一生中会经历斑秃。本病病因不明，神经精神因素、自身免疫、内分泌障碍或遗传因素等都可能起一定作用。

现较多研究认为本病是以毛囊为靶器官、T淋巴细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，其发病机制主要为生长期毛囊免疫赦免丧失、T淋巴细胞介导的针对毛囊自身抗原的免疫反应。

研究发现维生素D具有广泛的生理作用，其在免疫系统的作用越来越受关注，已较多文献报导维生素D缺乏可能与系统性红斑狼疮、系统性硬化、1型糖尿病等自身免疫性疾病有关，但斑秃与维生素D的相关性研究仍不多。

本文主要介绍维生素D及其代谢通路与免疫系统的相互联系以及维生素D、维生素D受体与斑秃相关性的研究现状，从而阐述其在斑秃发病中可能的机制，为斑秃的诊断和治疗提供新的思路。

一、维生素D

1.维生素D简述

维生素D是一种类固醇激素，通过调节肠道吸收和肾脏重吸收作用维持机体的钙平衡。维生素D可通过食物摄取，大部分由皮肤吸收UVB的照射，从7-脱氢胆固醇转化而来，前体维生素D3经肝运输，转化为25（OH）D3，后经肾在25（OH）D3-1-a羟化酶的催化下形成1，25（OH）2D3。

维生素D主要有两种表现形式：1，25（OH）2D3，为维生素D最活泼的形式，在靶组织与维生素受体（VDR）结合，产生相关效应；25（OH）D，在人体比较稳定且浓度较高，能反映食物摄入和自身合成的维生素D总量，以及维生素D的转化能力，因此25（OH）D被认为是衡量维生素D营养状态的最佳指标。

2.维生素D与免疫

维生素D在调节钙磷平衡、管理骨健康方面的功能已被熟知，自从1983年，有学者在人外周单核白细胞、活化T淋巴细胞中发现VDR的表达，提示维生素D可能在免疫系统亦起重要作用。

后来学者发现炎症性肠病分布与地域位置有关，在北方气候中发病率更高；多发性硬化病的分布与纬度有关，同一半球中越接近赤道的疾病分布越少。

上述发现均提示自身免疫性疾病的发生与阳光曝露的程度有关，进而发现维生素D的缺乏与自身免疫性疾病的发生有关。近年来学者在动物模型、临床试验中发现补充维生素D对I型糖尿病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化等自身免疫性疾病有治疗作用。

现有学者认为维生素D可能通过参与T淋巴细胞的管理和分化影响自身免疫性疾病。比较系统性红斑狼疮患者口服补充维生素D前后T淋巴细胞变化，提示维生素D使Treg细胞增多，TH1、TH17淋巴细胞减少。

体外实验中，1，25(OH）2D3加入CD4+T细胞，阻止Th1细胞的分化及该细胞因子的分泌，促进Th0向Th2细胞分化。通过体外实验研究炎症性肠病患者中1，25（OH）2D3对Th1/Th2平衡的影响，结果显示盖三淳孵育后在炎症性肠病组IFN-r、TNF-a下降，IL-10升高。

体外实验提示维生素D抑制IL-5、IL-10的分泌，而IL-4的升高与降低仍存在异议。

3.维生素D与斑秃

前后研究了血清25(OH)D与斑秃的关系，结果示斑秃患者的血清25(OH)D水平比正常人的显著下降。认为血清维生素D不足与斑秃的严重程度、病程有关。

研究30例斑秃患者分别使用局部、系统PUVA治疗和窄波UVB治疗3月后，结果示患者血清25(OH)D水平明显升高，但与对照组相比仍减少；治疗前的SALT评分(77±23%)与治疗后的(61±22.5%)比较，明显下降，斑秃患者有不同程度的生发。

以上均提示斑秃的发生与维生素D缺乏密切相关，利用PUVA、窄波UVB等方式可升高体内25(OH)D水平，成为治疗斑秃的新方向。

二、维生素D结合蛋白

1.维生素D结合蛋白简述

维生素D结合蛋白是血浆中维生素D及其代谢产物最主要的转运蛋白，血浆总25(OH)D3中85-90%与DBP紧密结合，10％～15％与白蛋白结合，还有不足1％以游离形式存在。

后两者一同被称为25(OH)D的非DBP结合部分，DBP对于维持血清维生素D浓度稳定、调节其生物活性及靶器官反应性起重要作用。

现较多研究表明DBP在肾脏的近曲小管细胞表达，且在近曲小管表皮的刷状缘发现一种多功能的清除受体——巨蛋白，DBP及DBP-25(OH)D复合物通过肾小球血管滤过。

在近曲小管与megalin结合，从而完成对DBP及DBP-25(OH)D复合物的重吸收，起稳定血清维生素D浓度的作用，而肾脏尤其近曲小管受损的患者，如糖尿病肾病的患者，因megalin缺失，大量DBP从尿液排出。

一些学者发现除了近曲小管细胞外，淋巴细胞表面亦表达DBP[12]，但淋巴细胞中DBP是否通过与megalin的结合运转、摄取，仍未见研究报道阐明。

2.维生素D结合蛋白与免疫

研究示25(OH)D加入活化的T淋巴细胞培育后，1,25(OH)2D3增高，CD38、CTLA-4增高，IFN-γ下降，但添加DBP后上述反应停止。

研究示25(OH)D加入活化后的CD4+CD25-Tcells表达CTLA-4增高，而IL-17、IL-21、IFN-γ下降，添加DBP后，CTLA-4下降，而IL-17、IL-21、IFN-γ增高。

CD38及CTLA-4均在活化淋巴细胞表达，且CTLA-4在Treg细胞明显表达，参与淋巴细胞增殖与分化的调节，加入DBP后两者均下降，提示DBP可能通过降低淋巴细胞的表面分子蛋白，调控淋巴细胞的分化；

而IFN-γ、IL-17、IL-21的增高则提示DBP可能通过促进Th1、Th17分泌促炎因子，从而起免疫调节的作用。

DBP基因具有多态性，导致与维生素D的结合力不同，有研究表明其基因多态性与自身免疫性疾病的发生相关，如类风湿关节炎、Graves病等，但未见DBP基因多态性与斑秃相关性的报导。

现认为斑秃是以T淋巴细胞为主导的自身免疫性疾病，DBP可能通过促使Th0淋巴细胞向Th1、Th17分化，抑制向Treg细胞分化，并调节相关细胞因子分泌，从而促使斑秃的发生发展。

三、1-a-羟化酶

25(OH)D31-a-羟化酶，即CYP27B1在肾脏25(OH)D在该酶催化下转换成1,25(OH)2D3，从而发挥相应的生物功能。

近年来，一些研究发现CYP27B1mRNA在肾外组织表达，如皮肤、肠道、骨，亦在免疫细胞表达，如巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞。

有研究示未活化的CD4+T细胞不表达/低表达CYP27B1mRNA，经刺激活化后，该酶表达明显增高，且使25(OH)D更多地转换至1,25(OH)2D3，IL-17、IL-21、IFN-γ下降,CTLA-4、Foxp3增高。

IFN-γ为Th1细胞的特异性细胞因子，IL-17为Th17的特异性细胞因子，两者均为促炎因子，而IL-21主要由活化的CD4+T细胞、NKT细胞和Th17细胞产生，主要起促进初始CD4+T细胞向Th17细胞分化的作用。

Foxp3为Treg细胞特异性转录因子，缺乏可导致Treg细胞的缺失。该研究提示在活化的CD4+T细胞1-a-羟化酶可能通过促使1,25(OH)2D3的转换，抑制CD4+T细胞向Th1、Th17分化及相关细胞因子的分泌，及促进向Treg细胞分化及相关细胞因子分泌，从而起调节免疫的作用。

肾内的CYP27B1通过PTH、血钙磷、1,25(OH)2D3等，以负反馈的方式调节，而在单核细胞里，IFN-γ可能通过JAK/STAT,NK-ΚB通道，促进1-a-羟化酶的产生。

现亦有研究示1型糖尿病、系统性硬化病等与该酶基因多态性有关，进一步说明了1-a-羟化酶可能与自身免疫性疾病相关，且该酶调节T淋巴细胞的分化及细胞因子的分泌，提示可能参与斑秃的发病机制。

四、维生素D受体

1.维生素D受体简述

VDR属于核受体超家族成员之一，VDR与视黄醇类X受体形成异二聚体后结合于靶基因启动子区维生素D反应元件，1,25（OH）2D3-VDR-视黄醇类X受体复合物与维生素D反应元件相互作用调控靶基因转录，从而产生相应的生物功能，如钙磷平衡、免疫调节等。

目前研究表明，VDR除了表达于涉及骨代谢的细胞、正常细胞（如角蛋白细胞、胰岛细胞）和肿瘤细胞外，还几乎表达于所有免疫细胞，包括活化的CD4+、CD8+T细胞、B细胞、中性粒细胞和抗原提呈细胞。

研究示VDR在生长期的IV-VI和退行期于毛囊外毛根鞘和真皮乳头的表达，比休止期和生长期I-III更强。

2.维生素D受体与斑秃

遗传性维生素D抵抗性佝偻病（HVDRR），因1,25（OH）2D（能转化为1,25（OH）2D2或1,25（OH）2D3）抵抗而导致的罕见遗传病，VDR突变致该受体功能改变可能是该病的分子基础。

临床表现为骨骼畸形、骨痛、肌力下降等之外，还表现为体毛稀疏，部分患者甚至出现头发、体毛全部脱落。这一发现引起了学者的注意，VDR突变使维生素D功能受损，从而影响毛发生长。

后来在VDRKO小鼠的毛囊发现，角化干细胞增殖、分化能力受损，导致更多分化为皮脂腺细胞，具体表现为第一次发育的毛发正常，但毛发循坏再生长能力受损，继而发展为脱发。

该报道进一步表明VDR与毛发周期的关系密不可分，VDR的表达异常或者表达下降，维生素D作用受损，导致毛发周期性生长受损，最后发展为脱发。

现已有研究表明在多种自身免疫性疾病的血清、病理组织中发现该受体表达降低，如系统性红斑狼疮、系统性硬化等，而仅少量报道检测斑秃患者VDR的表达量。

研究示在正常头皮的毛囊上皮细胞核呈很强的VDR表达，主要分布与毛囊外毛根鞘，尤其是位于真皮和皮下组织浅层水平的毛囊最外层细胞，斑秃患者生长期毛囊上皮细胞VDR阳性细胞较正常人明显减少，且斑秃患者的VDR蛋白表达水平在不同的发病年龄、病程以及脱发面积之间均差异无统计学意义。

五、结语

综上所述，维生素D通路可能通过调节T淋巴细胞的分化及细胞因子分泌，起维持免疫系统平衡的作用。斑秃为T淋巴细胞为主导的自身免疫性疾病，但维生素D通路与斑秃的相关性，以及其在斑秃发病中的具体机制目前仍不明确。

随着研究的不断深入，维生素D在斑秃的预防及治疗将发挥越来越重要的作用，而研究维生素D通路将为斑秃的诊断与治疗提供新的思路。

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