国内首款成人重度斑秃药物获批，百亿脱发赛道都有谁布局？
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作者｜灰兔子
2022年6月，FDA批准了首款JAK抑制剂巴瑞替尼（Olumiant）用于治疗成人斑秃，2023年3月，巴瑞替尼被NMPA批准，国内上市，用于治疗成人重度斑秃。
2023年6月，辉瑞的JAK抑制剂利特昔替尼（Ritlecitinib，LITFULO）被FDA获批上市，用于治疗12岁及以上青少年和成人斑秃，LITFULO的批准推荐剂量为50毫克。这是FDA批准的第一个也是唯一一个用于患有严重斑秃的青少年（12+）的治疗方法，但目前未在国内上市。
国内尚无国产JAK抑制剂获批上市，不过有杰克替尼和艾玛昔替尼两款JAK抑制剂正在申报上市，申报的适应症分别是骨髓纤维化和特应性皮炎，它们用于治疗斑秃的临床试验都处于3期。
01
为什么是JAK抑制剂领先？
斑秃是一种自身免疫性疾病，可导致非疤痕性脱发，临床特征是头皮和/或身体周围出现小块秃顶。它后来可以发展为头皮毛发完全脱落（全脱发）和/或所有体毛完全脱落（普遍脱发）[1]。据统计，全球大约有1.47亿斑秃患者，我国斑秃患者约400万人。
尽管斑秃的确切原因知之甚少，但遗传学和免疫力被证实是导致疾病的最重要因素。辅助性T细胞浸润、溶细胞性T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞样树突状细胞在生长期（生长期）围绕毛球的下部，它们的自身免疫活动导致毛囊免疫崩溃和脱发。
CD8+细胞被认为是引发斑秃的主要细胞类型。自身反应性Th1，Th17，NK和CD8+细胞产生IFN-γ干扰毛囊功能并破坏毛囊头发生长周期，过早脱发和抑制头发生长。
毛囊细胞上调MHC分子NKG2D（A）和化学引诱剂（G）的表达。表达NKG2D的CD8 + T细胞在毛囊细胞上结合MHC I类抗原复合物和NKG2D配体后成为效应细胞（B）。效应CD8+细胞通过产生IL-2和IL-15（C）来维持，并产生颗粒酶B（D）和IFN-γ（E）。颗粒酶B可能促进细胞裂解（D），但有证据表明，斑秃的毛发组织并未完全破坏。
积聚在炎症部位的IFN-γ通过JAK-STAT发出信号通路，可诱导毛囊细胞进一步异常表达并损害毛发生长周期（F）。CD4+和NK细胞被募集到毛囊中（H），导致毛囊细胞（G）表达趋化因子。NK细胞也表达NKG2D，与CD8+细胞（I）相似在结合NKG2D配体时可能攻击毛囊细胞。效应CD4+和NK细胞都产生IFN-γ（J），然后进一步诱导趋化因子和其他炎症分子在正反馈回路（K，F）中的产生（图1）[1]。
图1.斑秃发展过程中毛囊的免疫反应
02
巴瑞替尼（Olumiant）：
今年国内已上市
JAK在斑秃的形成中起重要作用，其抑制剂可以治疗斑秃。2022年6月，FDA批准了首款JAK抑制剂巴瑞替尼（Olumiant）用于治疗成人斑秃，今年3月，巴瑞替尼被NMPA批准，用于治疗成人重度斑秃。
FDA的批准基于两项随机、双盲、安慰剂对照试验Trial AA-1和Trial AA-2，两项试验疗效的主要衡量标准是在第36周达到至少80%头皮毛覆盖率的患者比例。
在Trial AA-1中，接受2 mg巴瑞替尼的184名患者中有22%和接受4mg巴瑞替尼的281名患者中有35%达到了足够的头皮毛发覆盖，而接受安慰剂的189名患者中只有5%。
在试验AA-2中，接受2 mg巴瑞替尼的156名患者中有17%和接受4mg巴瑞替尼的234名患者中有32%实现了足够的头皮毛发覆盖，而接受安慰剂的156名患者中只有3%[2]。
巴瑞替尼最初由Incyte开发的一种口服JAK1/2抑制剂，2009年12月，礼来以高达7.55亿美元交易总额与Incyte达成合作开发和商业化该产品的协议，获得全球独占专利。
巴瑞替尼分别于2017年、2018年和2019年在欧盟、美国和中国获批上市，用于治疗类风湿关节炎。目前FDA已批准巴瑞替尼用于类风湿性关节炎、中重度特应性皮炎、严重斑秃和成人新冠中度和重度患者的治疗，NMPA只批准了类风湿性关节炎和严重斑秃两种适应症。
巴瑞替尼属于上市较晚的JAK抑制剂，刚开始销售额较低，2019年销售额为4.27亿美元，2020年，由于获批新冠肺炎（Covid-19）紧急使用授权，巴瑞替尼销售额达到6.39亿美元，同比增长50%，2021年销售额高达11.15亿美元，然而2022年，由于类风湿性关节炎市场格局持续加剧，巴瑞替尼全球销售额同比下滑26%至8.3亿美元，在斑秃新适应症的加持下，今年上半年销售额同比增长1%至4.48亿美元，虽然销售额仍不乐观，但至少下滑趋势明显减少，说明了斑秃的市场还是很大的（图2）。
图2. 巴瑞替尼近几年销售额
03
利特昔替尼（LITFULO）：
FDA批准上市，国内未上市
在巴瑞替尼获批一年后，2023年6月，辉瑞的JAK抑制剂利特昔替尼（Ritlecitinib，LITFULO）获批上市，用于治疗12岁及以上青少年和成人斑秃，LITFULO的批准推荐剂量为50毫克。这是FDA批准的第一个也是唯一一个用于患有严重斑秃的青少年（12+）的治疗方法。
利特昔替尼的批准是基于斑秃的临床2b/3试验（ALLEGRO）结果，ALLEGRO试验招募了718名头皮脱发 50% 或以上的患者，评估了利特昔替尼在18个国家/地区的118个地点的有效性和安全性。在这项关键研究中，接受利特昔替尼50 mg治疗的患者中有23%在六个月后头皮毛发覆盖率（SALT≤20）为 80% 或更多，而安慰剂组为1.6%[3]。
04
部分临床在研的斑秃药物
除了巴瑞替尼和利特昔替尼，临床上还有很多在研的治疗斑秃药物，涉及JAK、S1P受体、PD-1和ILT-7等靶点，其中一些已获批的JAK抑制剂用于开发斑秃适应症，包括迪高替尼、托法替布和芦可替尼（图3）。
国内企业也在积极布局百亿脱发赛道，其中泽璟制药的杰克替尼和恒瑞医药的艾玛昔替尼用于治疗斑秃适应症的临床试验也进入了国内的3期阶段（图3）。
图3. 部分临床在研治疗斑秃的药物
代表性药物：
4.1杰克替尼
目前全球有12款JAK抑制剂获批上市，但都是国外药企研发的，尚无国产JAK抑制剂获批上市。
杰克替尼是由泽璟制药研发的靶向JAK1/2/3的抑制剂，去年10月，它的新药上市申请（NDA）获得NMPA受理，申报的适应症为中、高危骨髓纤维化，成为首个提交NDA的国产JAK抑制剂类创新药物。
除了骨髓纤维化适应症，杰克替尼在国内还开展了多个疾病的临床研究，包括处于临床3期的重症斑秃和中重度特应性皮炎适应症以及处于临床2期的强直性脊柱炎等适应症。
4.2艾玛昔替尼
艾玛昔替尼是由恒瑞医药研发的靶向JAK1的抑制剂，于今年6月申报上市，成为国内第二款申报上市的JAK抑制剂。与杰克替尼申报的骨髓纤维化适应症不同，艾玛昔替尼此次申报的适应症是特应性皮炎。
不同于泛JAK抑制剂杰克替尼，艾玛昔替尼对JAK1具有极高的选择性，是JAK2的10倍，是JAK3的77倍，是TYK2的420倍。艾玛昔替尼治疗斑秃适应症的临床试验处于3期，它可以调节牵涉到斑秃发病机制中的多种细胞因子信号通路，有可能挑战巴瑞替尼在斑秃治疗届的地位。
2021 年 1 月，艾玛昔替尼片剂被国家药监局授予了突破性疗法，用于治疗成人及 12 岁以上青少年的中重度特应性皮炎。去年11月，艾玛昔替尼治疗特应性皮炎的3期临床研究（RSJ10333）达到了研究预设的共同主要终点及所有关键次要终点。艾玛昔替尼对于溃疡性结肠炎和斑秃两个适应症的2期试验均已达到临床终点，目前正全面开展 3期临床试验。
4.3CTP543（氘代芦可替尼）
CTP-543是由Concert Pharmaceuticals研发的一种靶向JAK1和JAK2的口服选择性抑制剂，Concert公司利用其领先的氘代技术使芦可替尼氘代来获得具有更好的药代动力学或代谢特性的化合物氘代芦可替尼。
2018年1月，CTP-543被美国FDA授予快速通道资格，2020年7月CTP-543又被授予突破性疗法认定，用于治疗患有中度至重度斑秃的成年患者。
去年5月份，Concert公司公布了CTP-543最新的3期临床试验THRIVE-AA1（NCT04518995）阳性顶线结果，结果显示，该项试验达到了主要终点和所有关键的次要终点，与安慰剂相比，在治疗24周后，高剂量组（12 mg）有41.5％的患者实现头皮毛发覆盖率至少80％。受此消息影响，当天上午该公司股价涨超11%。
去年12月，该公司又公布了CTP-543的3期临床试验THRIVE-AA1的积极结果：CTP-543对脱发最严重以及脱发持续时间较长的患者也有显著的改善。
今年美国皮肤病学会（AAD）上Concert公司（近期被Sun Pharma收购）公布了CTP-543最新 3 期（THRIVE-AA2）试验结果：与安慰剂相比，接受8mg每日两次或12mg每日两次治疗的患者有统计学意义，其头皮再生程度更高。在24周终点，达到SALT评分为20或更低（意味着20%或更少的头皮脱发）的患者比例在12mg每日两次剂量组中为38.3%，在8mg每日两次剂量组中为33.0%，而安慰剂组的患者为0.8%。与安慰剂相比，CTP-543两个剂量组的治疗差异有统计学意义（p<0.0001）[4]。
4.4Etrasimod
Etrasimod最初由Arena Pharmaceuticals研发的一款口服、每日一次、选择性鞘氨醇1-磷酸(S1P) 受体调节剂，能够与S1P受体1、4、和5特异性结合。
2017年12月，云顶新耀与Arena达成合作伙伴关系，获得了etrasimod在大中华区和韩国的商业化权益。2021年12月，辉瑞完成了对Arena Pharmaceuticals的收购，目前Etrasimod处于3期临床用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC），治疗斑秃的适应症正在2期临床开发中。
4.5KL130008
KL130008是科伦药业自主研发且具有知识产权的创新小分子 JAK 1/2抑制剂，2018年6月，KL130008 首次获批临床，用于治疗类风湿关节炎，目前处于2期，2022年3 月 23 日，KL130008用于治疗重度斑秃的适应症获批临床。
Li等人随报道了KL130008在健康受试者中一项随机、双盲、安慰剂对照的1 期药代动力学、药效学研究。共有79名受试者入组，其中77人完成了研究。口服后至少10小时禁食，KL130008被迅速吸收并在0.6-1.5小时内达到最大浓度（Cmax）。KL130008暴露近似线性且剂量成比例。该药物在t1/2= 14-18小时时显示出指数消除，8-20%的KL130008在尿液中排泄。在接受单次KL130008剂量 4-20 mg 的受试者中观察到剂量依赖性抑制磷酸化信号转导和转录激活剂 3 （p-STAT3），而连续 7 天每天一次多次给药 2、4 或 6 mg 的 KL130008 可持续抑制 p-STAT3[5]。
写在最后
斑秃是一种自身免疫性疾病，目前全球只有两款JAK抑制剂巴瑞替尼和利特昔替尼获批上市用于治疗斑秃。
除此之外，临床上还有很多在研的治疗斑秃药物，涉及JAK、S1P受体、PD-1和ILT-7等靶点，目前尚无国产JAK抑制剂获批上市，不过泽璟制药的杰克替尼和恒瑞医药的艾玛昔替尼都处于申报上市阶段，它们治疗斑秃适应症的临床试验也进入了国内的3期阶段，首款国产JAK抑制剂花落谁家，敬请期待。
References
1.Teontor Simakou,John P Butcher,Stuart Reid,Fiona L Henriquez,Alopecia areata: A multifactorial autoimmune condition, J Autoimmun. 2019 Mar;98:74-85.
2.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-systemic-treatment-alopecia-areata
3.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/fda-approves-pfizers-litfulotm-ritlecitinib-adults-and
4.https://www.prnewswire.com/news-releases/late-breaking-phase-3-data-at-aad-2023-show-oral-investigational-medicine-deuruxolitinib-significantly-improved-scalp-hair-regrowth-in-alopecia-areata-301775606.html
5.Na Li et.al, Randomized, double-blinded, placebo-controlled phase I study of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of KL130008, a novel oral JAK inhibitor, in healthy subjects, European Journal of Pharmaceutical Sciences 176 (2022) 106257
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