梁爱斌教授：CAR-T细胞治疗相关毒副作用和管理经验分享第八届全国血液肿瘤学术大会
2014年，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法走入临床，在全球范围内开始了血液肿瘤领域的探索。近几年，CAR-T疗法的临床研究如火如荼。但是，在其应用过程中也产生了一系列的临床问题，其中CAR-T治疗相关的毒副作用严重限制了CAR-T的广泛使用。2020年9月18日，上海市同济医院的梁爱斌教授在第八届全国血液肿瘤学术大会上分享了CAR-T治疗相关毒副作用的研究进展以及管理经验，小编将精彩内容整理如下。
梁爱斌 教授
博士生导师，血液肿瘤中心主任
上海市同济医院副院长
中华医学会血液学分会委员
中国医师协会全国常委
上海血液学会候任主委，副主任委员
上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
CAR-T疗法所致毒副作用多种多样，最常见的有细胞因子释放综合症（CRS）、CAR-T相关神经毒性、持续性血小板或白细胞减少、感染、低免疫球蛋白血症、乙肝病毒激活等。不同病种使用CAR-T治疗的毒副作用类型及其严重程度，以及患者转归均有所不同。有数据显示，在需要CAR-T治疗的患者中只有不到30%接受了CAR-T治疗。CAR-T所致毒副作用已经成为了限制其临床应用的瓶颈，因此，控制CAR-T所致的毒副作用成为了临床医生进一步研究的方向。
CAR-T治疗ALL的主要毒副作用及其管理
CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）时，CRS脏器毒性呈时间节律性（如下图所示病例）。毒副作用的类型及严重程度与患者的ECOG评分、年龄等相关，与老年患者相比，年轻患者的免疫反应更剧烈，毒副作用可能提早出现。除下图所示的毒副作用之外，患者还可能出现急性胰腺炎、眼动脉和静脉栓塞、CAR-T细胞过度增殖、毛细血管渗漏综合征、带状疱疹等。
CRS的严重程度对患者的生存有负面影响，尤其是高级别（3-4级）CRS会给患者带来致残甚至致死性的威胁，同时还会影响后续治疗，因此高级别CRS患者的生存较差。然而，目前的数据显示，神经毒性并没有对患者的生存造成很大影响，这可能与病例数少有关，有待进一步研究证实。另外，对因CAR-T毒性死亡的ALL病例进行特征分析并结合已发表的研究数据发现，治疗前肿瘤负荷过高以及血小板计数过低可能是影响CAR-T治疗ALL的重要因素。
CRS治疗的主要药物是IL-6R阻断剂（Tocilizumab），早期使用Tocilizumab可减轻CRS的严重程度，对患者具有保护作用。
CAR-T治疗NHL的主要毒副作用及其管理
与ALL相比，CAR-T治疗NHL时毒副作用的发生率和严重程度有所不同，CRS和CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES）的发生率均较低，且均为1-2级，而血小板计数降低的发生率与ALL相似，但低免疫球蛋白血症的发生率较高。这提示，淋巴瘤和白血病的CAR-T治疗必须进行分类管理。
与ALL相比，CAR-T治疗NHL导致的CRS除了发生率和严重程度不同以外，其发生机制也有所不同。淋巴瘤患者在CAR-T治疗过程中会出现局部CRS（L-CRS），L-CRS的形成有助于肿瘤的治疗。在临床治疗中，我们希望L-CRS越强烈越好，从而能够进行有效的肿瘤杀灭，但不希望L-CRS发展为全身性的严重CRS。因此，肿瘤负荷较小的淋巴瘤患者采用CAR-T治疗疗效较好，而肿瘤负荷较大的患者采用CAR-T治疗的疗效不佳，而且可能引起严重的毒副作用。
另外，研究发现，双靶点CAR-T治疗NHL的疗效显著，相比单靶点CAR-T，其毒副作用发生率也相对较高，主要体现在血细胞计数减少和感染，但是高级别CRS和CRES的发生率并没有显著改变。与CRS严重程度相关的因素主要是肿瘤负荷。因此，从明显改善疗效而安全性可控角度而言，双靶点CAR-T可能优于单靶点CAR-T。
对于双靶点CAR-T治疗NHL后出现L-CRS的管理，梁爱斌教授分享了一则病例，该患者输注双靶点CAR-T后，出现持续发热，给予TNF-α单抗治疗后，L-CRS很快得到缓解（如下图）。
CAR-T治疗的其他毒副作用及其管理
低免疫球蛋白血症（IgG≤500 g/dL）与CAR-T的存续有关，其发生率及其临床特征如下图所示。临床上可以每隔2-3个月输注人丙种球蛋白0.3-0.5 g/kg进行处置。
持续性血小板减少在CAR-T治疗过程中较常见，其发生率及其临床特征如下图的所示，在CAR-T治疗过程中允许使用激素进行治疗。
另外，乙肝病毒激活的发生率约为6.7%，免疫性肺炎的发生率约为11.1%，更多临床数据还在收集中。
最后，山西医科大学第二医院的杨林花教授进行总结：目前，我国CAR-T治疗均处于临床试验阶段，毒副作用确实是限制CAR-T临床应用的重要因素。但随着越来越多临床试验的开展，我们积累的经验也会越来越多，希望参与CAR-T研究的医生能够总结经验，互相合作，未来能够在国际舞台上听到更多的中国声音。
