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探索伊折麦布+中等强度他汀类药物：高强度他汀类单药治疗的合适替代方案

admin9个月前 (12-13)皮肤科15

他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一、二级预防中起着重要作用，合理使用此类降LDL-C药物可显著降低ASCVD的发生率和死亡率。但在临床实践中，高强度他汀类药物治疗可能存在患者不耐受及不良反应的问题，因此多样化的降脂治疗方案变得尤为重要。伊折麦布等胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂的问世为血脂异常的防治工作提供了新的新手段。近期，发表在Lancet上的RACING试验评估了中等强度他汀类药物+伊折麦布联合治疗对ASCVD患者的长期临床结局。

研究背景

伊折麦布是当前临床上最常见的一种胆固醇吸收抑制剂，它通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，能有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。临床上它通常联合汀类降脂药物，同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择。

此前已展开过多项有关伊折麦布+他汀类药物联合治疗的临床研究。例如，2014年Baishali M. Ambegaonkar等发表在atherosclerosis上的一项meta分析显示，伊折麦布+低强度他汀类药物联合治疗比高强度他汀类药物单药治疗更能显著降低LDL-C水平，并帮助缓解高强度他汀类药物治疗所带来的一些副作用。2014年在芝加哥举办的美国心脏协会学术会议上公布的IMPROVE-IT研究结果显示，相较于辛伐他汀单药治疗，伊折麦布联合治疗可显著地减少高危患者严重心血管事件的发生。然而，在RACING试验之前，还没有随机临床试验评估过伊折麦布联用治疗对ASCVD患者的长期临床结局。

研究方法

RACING试验为一项随机、开放标签、非劣效性临床试验，共纳入来自韩国26个医疗中心的3,780例ASCVD患者（平均年龄64岁，女性25%）。按1:1随机分配到中等强度他汀类药物+伊折麦布联合治疗组（瑞舒伐他汀10mg+伊折麦布10mg）和高强度他汀类药物单药治疗组（瑞舒伐他汀20mg）。患者入组前最常用的降脂治疗方案为高强度他汀类药物治疗（38%）、中等强度他汀类药物治疗（36%）和中等强度他汀类药物+伊折麦布联合治疗（13%）。主要终点为心血管死亡、主要心血管事件（冠状动脉或外周血运重建和心血管住院）或非致死性卒中的3年复合终点。非劣效性为 2.0%。

研究结果

2017年2月14日至2018年12月18日共纳入的3,780例ASCVD患者中，联合治疗组1894例，单药治疗组1886例。主要终点方面，联合治疗组172例（9.1%），单药治疗组186例（9.9%）（绝对差异 −0·78%; 90% CI −2·39 -0·83）。随访 1、2 和 3 年时LDL-C水平低于70 mg/dL的患者比例，联合治疗组分别为73%、75% 和72%，单药治疗组分别为55%、60% 和58% （均P<0·0001）。联合治疗组中位LDL-C 水平（58 mg/dL）低于单药治疗组（66mg/dL）。因不耐受而出现停药减药的患者联合治疗组88例 (4.8%)、单药治疗组150例(8.2%) 。

研究结论

该研究的3年复合终点显示，中等强度他汀类药物+伊折麦布联合治疗不劣于高强度他汀类药物单药治疗，且联合治疗组LDL-C水平低于70 mg/dL的比例更高，因药物不耐受停药减药的比例也更低。

社评

美国心脏协会/美国心脏病学学会（AHA/ACC）2018年新版胆固醇管理指南建议，对于LDL-C水平较高的患者，在考虑添加伊折麦布等非他汀类药物之前，应给予最大剂量的他汀类药物。不过，此次RACING试验结果显示，需要对现行的胆固醇管理指南做出一些调整。来自Centennial Heart的Alison Bailey表示同意，他说，美国高危ASCVD患者存在治疗不足的问题，这可能与当下缺乏灵活性的胆固醇管理指南有一定关系。此次RACING试验以及PCSK9抑制剂相关试验也进一步表明，考虑高强度他汀类药物治疗带来的患者不耐受问题，采取多样化的治疗方式降低LDL-C水平至关重要。

来自韩国延世大学附属医院的资深作者Myeong-Ki Hong表示，伊折麦布+他汀类药物联合治疗更能显著降低LDL-C水平，这可能是两种不同的作用机制共同影响所致，尤其是抑制LDL-C合成和肠道吸收。

来自贝勒医学院的 Layla Abushamat和Christie Ballantyne在一篇社论中提出了疑问：考虑到现在多药联合的一线治疗已很常见，当下血脂管理的范式是否也该做出改变，像高血压治疗一样将联合治疗作为初始治疗方案呢？对此，Bailey表示，是时候展开这些讨论了，虽然RACING是首个探究伊折麦布联合治疗对ASCVD患者长期临床结局的临床试验，PCSK9抑制剂+他汀类药物联合治疗的临床试验也同样显示了良好疗效。不过，他仍表示，后续还需纳入更多样化的研究人群，积累更多的高质量临床试验支持数据，如此才能进一步推动胆固醇管理指南的优化调整，并最终影响临床实践。另外，像饮食、锻炼等生活方式的改变在降低LDL-C水平上也同样发挥着积极的作用。