他汀类药物的副作用，你真的了解吗？
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他汀类药物是治疗血脂异常和防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要药物，但很多人包括患者和少部分医生都对其不良反应心存顾虑。那么，他汀类药物的安全性究竟如何呢？
通过对2000-2017年的文献进行总结分析，欧洲动脉粥样硬化学会共识组认为，长期他汀类药物治疗非常安全，临床上相关不良反应的风险很低，心血管获益远远大于不良反应风险。
他汀相关的肌肉症状
他汀相关的肌肉症状（SAMS）是临床中遇到的主要不良反应（图1）。
图1 他汀治疗相关不良反应的相对患病率
一项研究发现，在安慰剂对照的随机双盲阶段，SAMS的发生率为0.1%~0.2%，而患者知道自己服用他汀时，SAMS的发生率为7%~29%；表明存在反安慰剂效应，所谓的SAMS可能是主观性不良反应。
表1 关于SAMS的关键信息
对葡萄糖稳态的影响
他汀类药物治疗与空腹血糖水平小幅升高相关。一项涉及13项随机对照试验（RCT）的荟萃分析显示，他汀治疗可使每1000名患者中额外增加1例糖尿病（他汀组12.23，对照组11.25），但也预防了5例首次心血管事件。由于未考虑多个复发事件，因此这一获益是被低估的。
另一项纳入5项RCT、4万名稳定性冠心病或近期发生ACS患者的荟萃分析显示，高强度他汀治疗使糖尿病风险增加12％，而心血管疾病风险降低了16％，换句话说，每增加1例糖尿病，可预防3.5次心血管事件。
有证据表明，他汀类药物会影响葡萄糖稳态，但发生糖尿病的风险很小。虽然这种影响被认为是药物的类效应，但近期的研究发现情况可能并非如此，普伐他汀和匹伐他汀对有或无糖尿病者的血糖参数的影响是中性的。但关于这一点，目前还缺乏头对头研究。
关键信息
➤ 来自RCT和遗传学研究的一致证据表明，他汀类药物治疗与新发糖尿病风险的适度增加有关，但每1000人接受治疗，可预防5例新的心血管事件，出现1例新发糖尿病。
➤ 具有代谢综合征或前驱糖尿病特征者出现这种不良反应的风险更大，但这一人群中未服用他汀者发生糖尿病的风险也更高。
➤ 在大多数研究中，糖尿病的诊断是基于实验室检查HbA1c >6.5而无症状；这种基于HbA1c水平得出的与糖尿病的相关性，需要对长期发病率和死亡率进行随访。
➤ 患者应该放心，他汀类药物预防心血管疾病的益处远远超过血糖升高的潜在风险，特别是在HbA1c升高的个体中。
认知功能
他汀类药物是否与认知功能改变相关，这是一个相对比较复杂的问题。FDA认为，没有证据表明他汀类药物会增加痴呆、轻度认知障碍或者认知功能下降的发生率。尽管如此，他汀类药物的说明书被修改为包括认知副作用，如记忆丧失和混乱，不过FDA强调他汀类药物的心血管获益超过了上述可能的不良反应。
关键信息
➤ 他汀类药物治疗不会对认知功能产生不利影响。
➤ 在使用他汀类药物加依折麦布或PCSK9抑制剂联合治疗达到非常低的LDL-C水平时，没有迹象表明对认知功能产生任何不良影响。
➤ 孟德尔随机分析支持以下发现：低LDL-C水平与阿尔茨海默病、血管性痴呆、任何痴呆或帕金森病的风险没有因果关系。
对肾功能的影响
除了亲水的普伐他汀和瑞舒伐他汀，其他的他汀在肝脏代谢，并在肾脏清除。KDIGO指南为慢性肾脏病（CKD）患者的血脂管理提供了建议。最近的荟萃分析表明，他汀治疗可降低CKD患者的心血管疾病风险，特别是那些有轻度肾病的患者。
关键信息
➤ 他汀类药物与临床上明显的肾功能恶化无关。
➤ 对于接受强效他汀治疗的严重肾功能不全患者，根据估算的肾小球滤过率来减量可能是谨慎的。
➤ 不能排除他汀类药物有肾脏保护作用，值得进一步研究。
对肝功能的影响
1．肝酶升高
在服用任何一种他汀的患者中，有0.5%~2.0%出现转氨酶轻度升高，通常在治疗开始后3个月内。但这一数据与安慰剂组没有显著差异，不太可能存在临床相关性，而且通常是短暂的升高。有临床意义的转氨酶升高很少见，约为1/10万。阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀有明显的剂量反应关系。
对于脂肪肝或非酒精性脂肪肝引起ALT轻度升高的患者，他汀治疗不会导致肝病恶化。一项纳入超过12万例慢性肝病患者的最新荟萃分析还显示，他汀可能减少肝功能失代偿，降低死亡率，并可能降低门脉高压。
然而，在患有活动性乙型肝炎病毒感染的患者中，不应处方他汀类药物，直至血清AST、ALT、GGT、总胆红素和ALP水平正常。
2．药物性肝损伤（DILI）
与他汀相关的特异性肝损伤很少见。自20世纪90年代末以来，尽管他汀处方增加，但FDA不良事件报告系统数据库并未发现使用他汀增加致命或严重肝损伤。美国国家脂质学会他汀类药物肝脏安全工作组认为，他汀类药物引起的肝毒性非常罕见。
3．肝酶监测
目前的证据不支持他汀治疗期间常规定期检测肝酶，因此不建议无症状患者检测肝酶。实际上，常规定期检测如果发现ALT、AST或GGT水平升高，医生可能减少或停用他汀，从增加患者发生心血管事件的风险。
如果出现提示肝毒性的症状，例如异常的疲劳或乏力、食欲不振、腹痛、深色尿液、皮肤或巩膜黄染，检测肝功能是合理的。如果ALT>3 ULN，则应停用他汀。在推断肝酶升高是由他汀引起的之前，应考虑其他潜在的病因。
关键信息
➤ 使用他汀但无症状的患者，单纯的ALT轻度升高没有临床意义。对于因脂肪肝或非酒精性脂肪肝而导致轻度ALT升高的患者，他汀类药物治疗不会恶化肝脏疾病。
➤ 有明确临床意义的他汀类药物肝损伤非常罕见，可能是他汀类药物的类效应。
➤ 常规定期检测肝酶是不合理的。
➤ 有肝毒性症状的患者应该检测肝酶。
脑卒中
RCT证据表明，他汀治疗可降低缺血性卒中风险。有些研究发现，他汀治疗增加脑出血风险，但未得到证实。
关键信息
➤ 他汀类药物治疗可降低缺血性卒中的风险，LDL-C水平每降低1 mmol/L，风险降低26％（99％CI 15％-35％）。
➤ SPARCL研究显示，既往有卒中史的患者服用他汀后出血性卒中略有增加；但对RCT、队列研究和病例对照研究的分析，没有证实LDL-C降低与脑出血风险增加的关联。
➤ 有脑血管病史的患者，无需改变他汀治疗方案。
白内障
他汀治疗与白内障相关的报告主要来自观察性数据和有限的临床前研究，而多项RCT未发现二者之间存在关联。
关键信息
➤ 他汀类药物治疗与白内障发展无关。
➤ 白内障患者无需改变心血管预防策略。
图2 长期他汀治疗的获益-风险比
长期他汀治疗的心血管获益远远超过潜在的风险。欧洲动脉粥样硬化学会共识组指出，公众对他汀类药物不良反应担忧太过了，部分是由于媒体的报道。事实上，他汀类药物治疗非常安全。
附表：他汀类药物的药理学比较
备注：从左到右，亲脂性降低；括号中的数字表示次要代谢途径或转运蛋白。
医脉通摘编整理自：François Mach, Kausik K Ray, Olov Wiklund, et al. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. European Heart Journal. 2018; 39(27): 2526-2539.
