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他汀类药物，擅自停用的风险有多大？

admin9个月前 (12-13)皮肤科13

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导语

众多研究证实，他汀类药物能有效降低低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇、改善动脉粥样硬化、逆转不稳定斑块的作用，能有效减少心脑血管疾病的发生。如果没有特殊情况，医生会告诉你要长期服用，不擅自停用。但是现实中他汀类药物不规范使用的现象较多，不规范使用尤其是停用他汀类药物的情况还相当严重，国外报道在需终身服用他汀的患者中1年停药率达30％～50％。那么，停用他汀类药物会带来哪些风险呢？

今天启明药师所说的他汀类药物包括：辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等，它们目前是心脑血管疾病风险高危人群的一线治疗用药。

有数据显示停用他汀类药物的人群中有相当一部分是由于他汀类药物的不良反应。值得一提的是，受教育程度高也是停用他汀类的一个原因[1]。

那么无论何种原因，停用他汀类药物会带来哪些风险呢？

研究表明，无论是预防还是治疗，停用他汀类药物可使心脑血管疾病病情加重和死亡率增加[2]。

有学者分析了2.8万例使用他汀类药物曾经发生过一次不良反应的患者[3]，有71％的患者在不良反应发生后12个月内继续应用他汀。4年后，在继续服用他汀的患者中，无论死亡或心血管事件，还是死亡率或心血管事件发生率，均明显低于中断他汀治疗的患者。出现不良反应后继续服用他汀者的心血管事件或死亡复合事件风险降低13％，死亡风险降低21％，心血管事件风险降低8％。在换用另一种他汀的患者中，心血管事件或死亡的发生率也明显低于中断他汀治疗的患者。

急性脑梗死进行静脉溶栓治疗人群[4]，不论脑梗死是不是为心脏原因所致，在溶栓后3周内停用他汀类药物，均可能对脑梗死患者长期的结局造成不良影响。

对于他汀类药物是否能改善脑出血患者的临床结局，目前还缺乏证据。有研究报道他汀类药物有潜在的增加出血的风险，对于脑出血能否应用他汀类降脂药物学术界存在争议。虽然有研究提示[5]，住院期间接受他汀类药物治疗的脑出血患者在3个月及1年时有更好的功能转归及更低的病死率，同时也有研究提示停用他汀类对脑出血患者结局有不良影响。但鉴于研究的规模较小，纳入的患者数量不多，，停用他汀类对于脑出血患者的利弊仍有待进一步证明。

有学者评价了使用他汀类药物的风湿性关节炎（RA）患者[6]。研究发现，停用他汀类药物可使RA患者的急性心肌梗死危险增加67％、心血管死亡危险增加60%、全因死亡危险增加79%。而且，停用他汀导致的这些后果和停用前服用他汀类药物时间、性别和年龄没有关系。

目前，以下人群可能不会从服用他汀类药物中获益：慢性肾脏病患者接受透析、心力衰竭、射血分数降低、75岁以上无动脉粥样硬化性心血管病患者、对于预期寿命少于1年的患者。

停用他汀类药物致不良临床结局的机制可能是什么？

停用他汀可导致不良后果的机制目前尚未充分阐明，可能通过一系列复杂的细胞分子机制产生生物学反跳。他汀类具有改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化的作用，停药后内皮功能恶化、炎症反应增加及过氧化损伤是生物学反跳的部分机理。

既然药物不良反应是导致他汀类停药的一个重要原因，那么他汀类服药期间如何处理药物不良反应？

导致他汀类不能耐受，需停用的主要药物不良反应是肌肉损害和肝脏损害。

他汀类药物相关的肝脏转氨酶增高的机制未明，通常是无症状性的，多为一过性，其中70%的患者在不改变原他汀类药物治疗的情况下，肝脏转氨酶可自行恢复正常。我们应于患者用他汀类药物前、服药后4～6周，以及治疗方案改变(例如：剂量加大，合用其他药物)时检查谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）的水平。服用他汀类药物的患者如出现肝脏转氨酶增高，要除外与他汀类药物无关的其他原因导致的转氨酶增高。他汀类药物导致无症状性转氨酶升高上限3倍以下，可以继续原治疗方案；如升高上限3倍以上，首先复查，如仍高，在除外其他原因的情况下可以根据情况选择密切观察继续使用，减量或停药。

肌肉损害是他汀类药物的另一类不良反应,主要包括肌痛、肌病和横纹肌溶解三种形式。肌痛是指存在肌肉酸痛、无力和痉挛等症状, 而磷酸肌酸激酶 (CK)水平正常。以肌痛最常见 ,在临床试验中发生率为1.5%～3%,而在临床实践中发生率可达0.3%～33%。肌痛通常呈现对称性, 好发于四肢的近端肌群,大部分患者可以耐受上述肌肉症状,不需停药或减低药物剂量。肌病是在服用他汀类药物过程中出现上述肌肉症状, 并伴CK增高；肌病的发生率约为0.01%。当血清CK水平>10000 U·L-1，或>上限10倍时并同时合并血肌酐水平增高或需要静脉利尿治疗时则定义为横纹肌溶解，横纹肌溶解症罕见，发生率约为2/10万。服药过程中CK升高<上限3倍时可在密切监测下继续原治疗方案；CK升高至上限3～10倍时，应每周随访患者，询问临床表现的变化，并检测CK水平，如肌肉症状加重，同时CK水平继续上升，则需停用他汀类药物或减低他汀类药物的剂量；当 CK水平>上限10倍时或发生横纹肌溶解时应立即停用他汀类药物。

他汀类药物对肌肉的损害呈剂量相关性，目前机制未明。医生和患者都要注意识别他汀类相关和非相关的肌内损害，以免错误地停用了他汀类药物。增加肌损害的患者因素有：身材、体重、体力活动、酗酒等；疾病因素有：肾功能异常、外伤、寒战、甲状腺功能低下、感染、皮肌炎等。

药物相互作用也是导致他汀类不良反应的重要因素。华法林、氨碘酮、抗病毒药物（利托那韦、特拉匹韦）、红霉素、克拉霉素、环孢素、伊曲康唑、烟酸等药物，部分食物 (如葡萄柚汁)等，上述食物和药物都可能加重和诱发他汀类的药物不良反应。所以，应尽量避免他汀类药物和上述药物同时使用。同时使用时应密切监测患者症状和相关实验室指标，防止药物不良反应发生。

他汀类药物的肝毒性和肌肉毒性的发生率非常低, 只要我们加强防范意识, 规范临床用药和采取恰当的处置方式, 就能有效地降低因此而导致的他汀类药物的停用。

再次提醒

众多大规模临床试验及相关临床指南已确立了他汀类药物在心血管病防治中的坚实地位。若无严重副作用或禁忌证，绝大多数有适应证的患者应坚持终身不间断使用他汀类药物。

参考文献：

Tokgözog L，ÖzdemirR，AltındagR，etal. Patient characteristics and statin discontinuation-related factors duringtreatment of hypercholesterolemia：an observationalnon-interventional study in patients with statin discontinuation（STAYstudy）［J］.TurkKardiyol Dern Ars，2016,44(1)：53-64.

Gomez Sandoval YH，Braganza MV，Daskalopoulou SS. Statin discontinuation in high-risk patients：asystematic review of the evidence［J］.Curr Pharm Des，2011，17(33)：3669-3689.

Zhang H，PlutzkyJ，ShubinaM，etal. Continued Statin Preions After Adverse Reactions and Patient Outcomes：ACohort Study［J］.Ann Intern Med，2017, 167 (4)：221-227.

Tong LS, Hu HT, Zhang S,Yan SQ, Lou M.Statin withdrawal beyond acute phaseaffected outcome of thrombolytic stroke patients: an observationalretrospective study.Medicine (Baltimore). 2015May;94(17):e779.

Pan YS，Jing J，Wang YL，et al．Use of statin duringhospitalization improves the outcome after intracerebral hemorrhage［J］．CNS Neurosci Ther，2014，20: 548-555．

De Vera MA，ChoiH，AbrahamowiczM，etal. Statin discontinuation and risk of acute myocardial infarction in patientswith rheumatoid arthritis：a population-based cohortstudy［J］.Ann Rheum Dis，2011，70(6)：1020-1024