卒中患者应用他汀类药物：WhyandHow
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医脉通导语
缺血性卒中/TIA是当前严重危害人类健康的疾病之一，很多患者都在应用他汀类药物来预防卒中/TIA，但对于为何使用以及如何正确应用他汀类药物，你真的了解吗？
胆固醇与卒中的相关性以往一直存在争论，流行病学资料提示，高胆固醇血症是缺血性卒中的重要危险因素之一，从病理学机制考虑，胆固醇水平与动脉粥样硬化密切相关，而动脉粥样硬化斑块是导致卒中的重要病理因素，依此推断，卒中与胆固醇水等应该存在相关性。
胆固醇水平与卒中
作用机制
LDL-C在斑块形成过程中起着重要作用。当血管内皮功能受损，血液中LDL-C水平升高时，过多的LDL-C可通过受损的血管内膜进入血管壁，动脉粥样硬化过程开始启动。LDL在血管壁中被氧化，形成氧化的LDL，氧化的LDL可释放趋化因子，吸引血液中的单核细胞进入血管壁形成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬氧化的LDL形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡破裂后，释放大量游离LDL，在内皮下形成脂质核心。激活的巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞表达各种细胞因子和生长因子，使血管平滑肌移行、增生，形成纤维帽。当炎症细胞很多时，会使胶原合成减少，纤维帽变薄；同时，炎症细胞释放的多种蛋白水解酶，能加速纤维帽降解，使斑块易损性增加。
斑块有两种类型，一种是稳定斑块，其脂质核心较小，外面覆盖富含平滑肌的厚纤维帽。斑块稳定不易破裂，但可以不断长大，使血管腔变窄，最后完全堵塞血管。另一种斑块是不稳定斑块，也称易损斑块。其特点是：薄纤维帽，大量巨噬细胞浸润，平滑肌细胞变少，大脂质核和无明显狭窄。两种斑块可导致不同心脑血管事件。稳定斑块随着斑块体积不断增加，使供应脑部的血管腔逐渐变窄，直至完全堵塞，可形成低灌注性脑卒中。不稳定斑块破裂后，可形成血栓，血栓脱落形成栓子，堵塞供应脑部的血管，可形成栓塞性脑卒中/TIA。
相关性
最近对亚太地区的前瞻性研究Meta分析显示，随着TC水平的增高，缺血性卒中的危险也增加，TC每增加1mmol/L，缺血性卒中危险增加25%。中国的流行病学教授赵冬等对接近15万中国人口进行的为期10年的流行病学研究发现，在中国人群中，LDL-C水平与缺血性脑卒中同样密切相关。因此，我们认为，血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。
他汀使用的循证证据和指南
循证医学证据
既然胆固醇增高与缺血性卒中密切相关，那降低胆固醇水平能够减少卒中/TIA的风险吗？大量的循证医学证据证实降低LDL-C水平可以减少卒中/TIA的风险。通过对26项他汀类药物的随机试验进行Meta分析，评估他汀类药物降LDL-C治疗对卒中和颈动脉内膜中层厚度（IMT)的影响。结果显示，随着LDL-C降幅的增加，卒中风险逐渐降低。应用他汀类药物后，LDL-C水平每降低10%，卒中的发生率降低15.6%，卒中的减少与LDL-C降低幅度有关，与基线LDL-C水平无关。他汀类药物对卒中的防治除了降低LDL-C以外，还可以通过抗炎、抗氧化等作用稳定或逆转斑块，改善内皮功能、减少血小板聚集，增强纤溶，甚至有降压作用。
一级预防
26项他汀类药物临床试验Meta分析结果显示，他汀类药物可以使卒中的发生率下降21%。既往他汀类药物在各种人群的研究包括了冠心病、高血压、糖尿病、血脂异常和老年患者，这些患者都是卒中一级预防的患者。在这些试验中都显示他汀类药物能降低卒中发生的风险。
在众多大型临床研究结果支持下，2011年美国卒中一级预防指南做出如下推荐：对于有冠心病或某些高危情况如糖尿病等的患者，推荐在生活方式改变之外采取他汀类药物治疗，以使低密度脂蛋白达标，用于缺血性卒中的一级预防（I类推荐，A级证据）。推荐用他汀类药物治疗糖尿病患者，尤其是有更多危险因素者，以减少首次卒中的风险（I类推荐；A级证据）。
二级预防
SPARCL是目前唯一的一项卒中二级预防研究。该研究的结果提供了他汀类药物预防卒中再发的证据。
基于SPARCL研究证据，2008AHA/ASA推荐所有动脉粥样硬化性卒中或TIA患者应积极行他汀类药物治疗。中国也制定了2010年缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，指出对于胆固醇水平升高的脑卒中/TIA患者，他汀类治疗使LDL-C水平降至2.59mmol/L以下或LDL-C下降幅度达到30%~40%（I类推荐，A级证据）。伴有多种危险因素的缺血性脑卒中/TIA患者（如冠心病、糖尿病、吸烟等），如果LDL-C>2.07mmol/L，应将LDL-C降至2.07mmol/L或使LDL-C下降幅度>40%（I类推荐，A级证据）。2011年美国更新了ASA/AHA卒中二级预防指南，强调了强化降脂概念，目前对于有过缺血性卒中或TIA的患者，有动脉粥样硬化的证据，LDL-C>100mg/dL且没有冠心病史的，LDL-C要降低一半以上或<70mg/dL（1.8mmol/L）以获得最大收益（IIa类推荐；B级证据）。
卒中患者如何应用他汀类药物
选择他汀类药物的原则是，按照卒中二级预防危险分层，根据基线LDL-C水平和治疗目标值选择他汀类药物。有关他汀类的用药，有研究显示，越早使用效果越好，他汀类药物对急性期缺血性卒中有保护作用，可改善急性缺血性卒中的预后。有关他汀类使用的疗程，建议长期使用。对他汀类随机对照试验进行Meta分析，结果显示：LDL-C降幅度大，治疗时间越长，缺血性事件减少越多，脑血病也是如此。
有关肌损害问题，不一定要测定基线CK，对于肌病易感性患者，强烈推荐基线CK测定，若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀类药物，症状消失后，可重新使用原有或不同的他汀类药物，可应用同一剂量或较低剂量。若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（<5ULN），可继续应用他汀类药物治疗（维持原剂量或减量）。如CK中度或明显升高，则停用他汀类。发生横纹肌溶解的患者，也应停止他汀类治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀类治疗的风险-获益情况。
本文内容节选自《脑卒中临床诊疗技术培训教程》，由天津科技翻译出版有限公司出版。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，欢迎阅读原版书籍。
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