一代战神“万艾可”的研发历程！

万艾可、Viagra、枸橼酸西地那非，作为男人，这三个词汇并不陌生。

以上三个词汇是同一个药品的不同称呼，万艾可是中文商品名，Viagra为英文名，枸橼酸西地那非为通用名。

枸橼酸西地那非于1998年月4月在美国首次上市，作为第1个口服抗ED（勃起功能障碍）药，以其卓越的效果自上市后便风靡全球。

2000年7月,辉瑞的枸橼酸西地那非被批准在中国以处方药上市,确定名称为万艾可，自此，万艾可几乎垄断了整个ED市场。

这样一个万众瞩目的药物究竟是怎样诞生的呢，今天笔者就跟大家简单介绍一下枸橼酸西地那非的诞生之路。

辉瑞试图寻找治疗心绞痛的PDE5抑制剂

磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。

cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用，而其浓度的调节主要由腺苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。

PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。

在20世纪80年代中期，已经发现5个PDE家族成员，并且对其生理学功能也有了较清楚的认识。

其中PDE5是由 Francist等人在1980年首次从大鼠的肺中分离纯化得到的。

由于当时已经知道PDE5集中分布于血管平滑肌和血小板中，选择性抑制PDE可以同时起到血管舒张和抗血小板凝集的作用，因此，PDE5成为了治疗心绞痛发作的理想靶标。

1986年，辉瑞公司成立了一个研究小组，尝试寻找选择性PDE5抑制剂，以此来发现治疗心绞痛的药物。

设计并合成治疗心血管疾病的候选药物UK-92480

世界上第一个被报道的PDE5抑制剂是扎普司特(Zaprinast)。

起初，扎普司特的开发初衷是抗过敏药物，后期发现其具有舒张血管的作用，并且扎普司特对PDE5也具有一定的选择性。

基于扎普司特的结构，辉瑞的科学家合成了一系列2-烷氧基苯基取代的杂环化合物。

其中母核为吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类化合物的活性和选择性有了明显的提高，如化合物3。

该类化合物的母核与cGMP中的碱基鸟嘌呤结构类似，存在与cGMP存在竞争性结合PDE5的可能。

因此，在化合物3的3位引人较大的取代基可能会填充至PDE活性中心原先被核糖占据的空间，在苯环5位引入取代基可能将替代磷酸酯在结合时所起的角色。

基于以上分析，研究人员对吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类化合物进行了衍生合成：

构效关系和化合物成药性综合分析表明，化合物1表现出色，最终其被选为候选药物，编号为UK-92480。

UK-92480即是后来大名鼎鼎的西地那非，但是截至目前，此化合物还是作为心血管药物被开发研究。

西地那非在心血管治疗领域的临床研究失败

作为治疗心血管病的药物，在1991~1992年间，西地那非进行了系列临床研究。

研究发现，西地那非口服吸收迅速，服药后约1h就可达到血浆浓度峰值(Cmx)，绝对口服生物利用度因为首关效应明显仅有41%。

西地那非半衰期较短，降血压效果持续时间不长，且没有明显的剂量关系。

与已有心绞痛药物硝酸甘油相比，西地那非在疗效、药代动力学性质方面都存在明显的缺陷。

1993年，西地那非在心血管领域的临床研究以失败告终。

西地那非与阳痿产生了紧密的联系

即便在心血管治疗领域，西地那非宣告失败。

但是，有关西地那非的一项副作用引起了辉瑞科学家的注意。

该项副作用发现，健康的年轻男性志愿者连续10天每天口服三次不同剂量的西地那非或安慰剂，在一些服用剂量相对较高的志愿者当中，出现了比服药之前阴茎勃起频率较多或持续时间较长的现象。

为了搞明白以上有趣的现象，研究人员假定PDE5也存在于阴茎海绵体平滑肌中，这一猜想在后期人类阴茎样品体外实验中被证实。

1990年， Ignarr等人就已经证实NO是参与阴茎勃起过程中的重要信号分子。

辉瑞研究小组成员假定如果PDE在阴茎海绵体平滑肌的生理过程中起着重要作用的话，那么很有可能服用西地那非后可以促进对性刺激的勃起响应。

在性兴奋状态下，阴茎神经及血管内皮释放NO,随后扩散至海绵体平滑肌细胞中，增加cGMP水平，西地那非抑制PDE5,减少cGMP的降解，海绵体平滑肌舒张，充血量增加。

西地那非与PDE5催化结构域结合

所以，在缺少性刺激时，即使服用西地那非，由于NO释放不足，也无法形成有效浓度的cGMP。

1993年年底，研究人员开展了一项将该药用于治疗ED的初步临床试验。

实验结果证实西地那非具有增强勃起功能的作用。

1994年，研究小组开展了第二次初步临床研究。采用随机、双盲、交叉方案，12名心理性ED患者单次服用10mg,25mg,50mg的西地那非或安慰剂。

实验表明，经视听觉刺激后，服用不同剂量的西地那非均有促进勃起的效果，而且具有明显的量效关系。

后期，又进行了更加广泛的临床研究，截至1997年，共开展了数十个独立的近5000名受试者的临床试验，实验表明西地那非在不同的患者人群中均具有十分可观的疗效。

治疗勃起功能障碍的万艾可成功上市

1998年的3月和9月，FDA和EMEA分别批准来自美国辉瑞制药栒櫞酸西地那非上市，商品名为 Viagra(中文名万艾可)，用于男性勃起功能障碍ED的治疗。

万艾可的上市，迅速在ED治疗领域掀起了一场男性追捧的狂潮，焕发了人们对性生活的活力和信心，万艾可也成为ED治疗的一线药物。

在美国上市之后短短几周时间，就有超过1百万患者接受了该药的治疗。

2011年，万艾可的销售额已经达到19.81亿美元，2012年万艾可的销售额达到21亿美元。

补充一点：万艾可也是治疗肺动脉高压的药物

2019年，河南许昌8岁女孩小雅一个人去药店买"伟哥"西地那非续命，却被药剂师质疑没家教的消息，刷爆了网络。

后来，女孩的妈妈也来到药店，拿出一张处方证实是女孩需要这个药救命，而且已经吃了五年了。

在我国，像小雅这样每日靠"伟哥"续命的肺动脉高压PAH患者，还有超 500 万人。

西地那非上市之后，辉瑞公司的科研人员开始转向寻找该药潜在的其他用。

1998到2000年，进行的第一次安慰剂对照的小规模临床研究中，评价了静脉注射不同剂量西地那非的疗效。

实验结果表明，西地那非可以选择性降低肺动、静脉高压或肺缺氧性高压患者的肺部血压和肺血管阻力。

经过进一步的机制研究和更加广泛的临床研究，西地那非对肺动脉高压的治疗效果确凿。

2005年，FDA和EMEA分别批准西地那非上市用于治疗PAH，商品名为 Revatio,每天口服3次，每次20mg。

Revatio上市之后，迅速成为治疗轻度PAH的首选药物。对中、重度PAH病人，可联合应用西地那非和内皮素受体拮抗药或西地那非和前列环素类似物。

参考：

1.新药研发案例研究:化学工业出版社.白东鲁、沈竞康著.

2.张颖, 刘双, 朱光发,等. 西地那非治疗肺动脉高压的临床疗效观察[C]// 中华医学会全国呼吸病学术会议. 2010.

3.枸橼酸西地那非[J]. 临床药物治疗杂志, 2007, 5(2):60-61.

4.李泉林. 西地那非治疗心因性或混合性勃起功能障碍具有良好有效性和耐受性[J]. 中国男科学杂志, 2005(4):72-72.