日本津村的小柴胡制剂专利布局
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来源：《中国发明与专利》, 2017 , 14 (10)节选
日本津村的小柴胡制剂专利布局
程诚,尹婷
（国家知识产权局专利局医药生物发明审查部）
小柴胡汤出自张仲景的《伤寒论杂病论》,方由柴胡､黄芩､人参､炙甘草､半夏､生姜､大枣七味组成,是和解少阳的代表方｡20世纪70年代初期,日本津村顺天堂(后更名为津村株式会社,以下简称津村)制成了小柴胡颗粒制剂,标志着汉方走向现代化,并成为日本最畅销的汉方药｡津村是日本最大的汉方制药公司,公司目前在售的中成药有百种之多,均是从《伤寒论》《金匮要略》中筛选得到的经典方剂,通过对其提取方法､制剂方法､药材和制剂质量控制方法的创新改进,对经方进行二次开发,推出一批质量稳定､适应症明确的汉方制剂,而小柴胡制剂是其中典型代表｡数据统计时间截至2017年6月31日。
以津村的小柴胡制剂为例,其在专利布局策略上主要有以下特点｡
津村早在1977年就开始对小柴胡制剂的基本剂型进行专利布局,将小柴胡汤原料水煎煮,并使用超滤膜过滤,再和氨基酸､乳糖等稳定剂混合,冷冻干燥得到提取物干粉,可用于进一步制备粉针剂,该工艺可大幅减少药物日服用剂量(JP1668877A)｡随后,在20世纪90年代之前,完成小柴胡的锭剂､颗粒剂､硬胶囊､软胶囊剂等常规剂型的开发和布局,解决了提高崩解速率､美化外观､改善苦味､简化工艺等技术问题(JP12255285A､CN91111144A､JP25540692A､JP27885893A､JP21270693A)｡可以看出,从锭剂到颗粒剂以及胶囊剂的制剂开发衔接紧密｡上述剂型的改造利于实现汉方制剂生产的规范化,同时,也保持了汤剂的综合疗效高､易吸收､显效快的优点,是津村进行汉方制剂产业化的核心技术｡进入2000年之后,随着片剂和颗粒剂等早期专利即将到期,津村在前期制剂技术基础上开发出溶出速率更好的片剂,通过PCT途径在多个国家申请专利(WO2004006945A)｡
在申请制剂专利的同时,1984—1995年,津村一直持续对小柴胡制剂新用途进行开发｡通过一系列专利(JP23114985A､JP10380785A､JP7370587A等)要求保护小柴胡制剂在抗肿瘤､提高免疫力､治疗艾滋病､早熟､胆结石､神经胶质瘤等多方面的制药用途｡以市场为导向,通过用途研发拓展小柴胡制剂的适用范围,扩大了产品的市场影响力｡
津村还围绕小柴胡汤,开发其与其他经典方剂联合使用的复方产品,挖掘其新的治疗用途,拓宽应用领域｡例如,将小柴胡制剂与人参汤合用,开发出提高免疫力､清除自由基的复方产品(WO1988JP00199A､JP869489A);将小柴胡制剂和桂枝芍药汤合用,挖掘出一系列用于治疗血管性痴呆､老年痴呆､脑水肿､抗癫痫和减轻抗肿瘤药的致畸副作用的复方产品(JP16404485A､JP18222987A､JP30597488A､JP3380689A)｡这种将经典方剂联合获得复方产品的研发思路,有效利用了经典方剂前期已有的深厚理论研究和临床应用基础,可大大降低研究成本､缩短研究周期,且一定程度上保证了目标产品的有效性和安全性｡这也与津村以低研发成本达到高市场回报的宗旨相符｡
明确活性物质,并对其进行质量控制是保持产品质量稳定的重要途径｡因此,津村对小柴胡制剂中的活性物质基础进行挖掘,力图使药物中活性物质结构明确化,以扫除将汉方推向国际化的最大障碍｡具体地,津村以黄芩苷､黄芩素､甘草素､槲皮素等为活性成分指标,开发含有这些活性成分的小柴胡提取物用于抗反转录病毒(JP32151887)､诱导细胞凋亡､杀灭癌细胞(JP16331292)的用途｡津村还研发了一种过氧化物酶脂肪酸β氧化型活性物质的检测方法(JP2003072125),为质量控制提供技术基础｡除此之外,津村还申请了关于人参､甘草等药材的栽培方法(CN201180048375A､CN201580029321A､CN200810135901A),从控制中药的植物来源的质量,确保最终产品的质量｡
从以上专利布局可以发现,津村对于小柴胡制剂的早期研发思路是,以利于工业化生产､工艺简单､美观口感好､适于服用为目标,开发出统一规范化的制剂制备流程｡同时,以现代西医疾病为出发点,以以病代证的方式申请新用途专利,在传统中医病症的基础上开发新的与现代医学疾病相关的制药用途,开发与其他经典方剂联合制成的复方产品,注重物质基础和检测方法的研究｡另外,在专利撰写方面也注重合理范围内追求权益最大化｡对于时间布局,津村涉及小柴胡的专利布局始于20世纪70年代｡1994年开始的小柴胡汤颗粒副作用致人死亡事件之后,汉方在日本发展受到重大影响,津村也大受打击｡之后,其转变新药开发思路,调整了研发方针,终止了需要大量投入的新药开发,集中公司的人才和资金重点进行汉方和药材饮片的特性化研究,十分重视生药原药材的种植和生产,以及质量控制方法,以提供高质量的汉方药产品｡自2004年后津村鲜有关于小柴胡制剂的相关专利问世｡
津村对于中药创新的发展思路是不断探求适于日本国情的产品开发方向,提高患者接受度是其主要目标｡津村认为,汉方医学与西医学是两种不同的医学体系,在药物应用上具有不同的理论｡西医用药是对症治疗,汉方则是随证治疗,二者结合较为困难｡应进行汉方药用法科学的研究,使不懂证的西医师也能正确地使用汉方药,并能适当地与西药结合使用｡借用化学手段明确物质基础,提高质量控制技术,为国际化提供技术基础｡
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