阿奇霉素还是红霉素，治疗慢性呼吸疾病大环内酯类如何给药才正确？
大环内酯类药物主要包括红霉素和其衍生物，阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素是红霉素家族的重要成员。众所周知，大环内酯类抗生素能抑制部分细菌、支原体和衣原体感染。与治疗急性感染时直接发挥抗菌作用不同，长期、低剂量给药时大环内酯类药物可刺激机体的免疫调节机制，治疗慢性呼吸系统疾病。
近期英国胸科协会（BTS）对长期使用低剂量大环内酯类药物治疗成人（>16 岁）呼吸系统疾病进行证据总结，本文将该证据总结与我国于 2015 年发布的《抗菌药物超说明书用法专家共识》相结合，为临床工作者使用大环内酯类药物提供指导。
治疗这些慢性病，都能用到大环内酯类
1. 哮喘
推荐用法：
对于在过去一年中使用高剂量激素吸入（>800 μg/d）维持治疗，但症状仍持续存在，或过去 1 年至少发生过一次急性加重需要口服激素的成人（50-70 岁）患者，长期口服大环内酯类药物可减少病情急性加重的次数。（有条件的推荐）
使用阿奇霉素治疗至少 6-12 个月后才能评估其减少急性加重的疗效。（有条件的推荐）
口服大环内酯并不是为了减少口服激素剂量，某些哮喘患者使用口服激素治疗可减少急性加重。（强推荐）
良好实践要点（GPPs）：
在考虑口服大环内酯类药物试验性治疗前，应优化其他哮喘治疗，包括建立良好的吸入治疗依从性。
疗效评估指标包括哮喘恶化的频率、症状和生活质量。为减少主观性，可以使用经过信效度验证的症状评分，如哮喘控制问卷（ACQ）确定哮喘无改善。
如果患者达到预期的临床结果，可以考虑中断治疗，以减轻治疗负担。
2. 支气管扩张
推荐用法：
大环内酯类药物用于对急性加重每年三次及以上的患者，以减少恶化频率。（强推荐）
应至少治疗 6 个月。（强推荐）
在使用大环内酯类药物降低恶化率时，证据最充分的给药方案是阿奇霉素 500 mg，每周 3 次；阿奇霉素 250 mg，每日一次；红霉素琥珀酸乙酯 400 mg，每日 2 次。（有条件的推荐）
使用大环内酯类药物可提高生活质量，但可能需较长时间治疗（如 1 年）才能取得显著效果。（有条件的推荐）
良好实践要点（GPPs）：
在考虑大环内酯类药物治疗之前，应先采用气道清除技术和肺康复锻炼等非药物干预。
在开始长期使用大环内酯类药物之前应准确了解患者的基线急性加重频率。
即使治疗有效，也应考虑每年停止一段时间（夏季）的治疗，可能有助于减少耐药性的发生同时保持疗效。
3. 慢性阻塞性肺疾病（COPD）
推荐用法：
长期大环内酯类药物治疗可用于每年 COPD 急性加重 3 次以上且需要激素治疗的患者或每年至少需住院一次的患者，以降低急性加重发生率。（有条件的推荐）
开始大环内酯类药物治疗至少 6-12 个月后，评估 COPD 急性加重是否减少，并决定是否长期治疗。（有条件的推荐）
良好实践要点（GPPs）：
在考虑长期大环内酯类药物治疗之前，应优化非药物和药物干预，包括戒烟、优化吸入技术、优化自我管理计划、气道廓清技术和参加肺康复锻炼。
在开始长期服用大环内酯类药物治疗 COPD 之前，应对患者基线恶化率进行准确评估，并考虑进行 CT 扫描，排除支气管扩张。
在治疗 6 个月和 12 个月的随访中，应使用客观的测评方法如气管插管率、CAT 评分或经验证的生活质量评估工具（如 SGRQ）确定患者是否从治疗中获益。
在 COPD 急性加重期，无需停用大环内酯类药物，除非使用其他可能影响 QT 间期的抗生素进行治疗。
4. 闭塞性细支气管炎（OBs）（包括移植后）
推荐用法：
低剂量、长期使用阿奇霉素（250 mg，每周 3 次）可预防肺移植后 OBs 的发生。（有条件的推荐）
小剂量阿奇霉素（试用 3 个月，250 mg, qod）可用于治疗肺移植受者发生的 OBS。（有条件的推荐）
5. 咳嗽
长期大环内酯类抗生素不应用于治疗不明原因的慢性咳嗽。（有条件的推荐）
使用大环内酯类，应留意这些不良反应
1. 胃肠道反应
在开始小剂量大环内酯类药物治疗之前，应提醒患者注意胃肠道副作用的可能性。
在考虑对有既往胃肠道症状的患者进行治疗时，应仔细考虑利益平衡的风险。
治疗过程中出现胃肠道副作用时，可减少剂量。
2. 心脏不良反应
在开始小剂量大环内酯类药物治疗之前，应询问用药情况以发现可能延长 QTc 间期的药物，服用此类药物的患者不应接受小剂量大环内酯类药物治疗。
在开始低剂量大环内酯类药物治疗之前，应进行心电图检查，QT 间期延长(男性 QTc>450ms、女性 QTc>470ms)的患者不应接受小剂量大环内酯类药物。
在开始小剂量大环内酯类药物治疗一个月后增加剂量、加用其它有潜在增加 QT 间期的药物时，应复查心电图，发生 QT 间期延长应停止使用大环内酯类药物。
3. 肝功能
在开始小剂量大环内酯类药物治疗之前，应测定基线肝功能，治疗一个月后再次进行肝功能检查，随后治疗期间每六个月检查一次。
4. 耳毒性
在开始小剂量大环内酯类药物治疗之前，应询问患者是否有听力或平衡障碍。告知患者使用大环内酯类药物治疗后，听力或前庭功能可能发生可逆性恶化。有听力或前庭功能障碍的患者如希望继续治疗，应定期随访听力或平衡觉。
5. 细菌耐药性
在开始低剂量大环内酯单药治疗之前，应询问患者是否有非结核分枝杆菌（NTM）感染史。现存 NTM 感染应参照指南进行管理，不用大环内酯治疗。已治愈的 NTM 疾病可用单用低剂量大环内酯治疗。
如临床可疑 NTM 疾病，应在开始治疗前留取痰标本对患者进行筛查。若潜在致病菌培养呈阳性，则低剂量大环内酯治疗是禁忌症。
这份证据总结与国内共识的比较
我国于 2015 年发布了《抗菌药物超说明书用法专家共识》，相比 BTS 证据总结，该专家共识中涵盖的疾病和药物种类更多。笔者对其中关于大环内酯类药物超说明书用法的证据等级评价进行了汇总：
小结
这份证据总结解决了什么问题？
介绍了大环内酯在成人慢性呼吸疾病中的抗菌药物的超说明书用法
明确何种症状严重程度下需要启动小剂量大环内酯类药物治疗
启动大环内酯类药物前的干预措施
对每种疾病提供具体的用药方案
强调治疗周期及确定是否继续用药前所需评估的指标和相应测评工具
清晰的药物副作用监测和管理策略
需要强调的是，这份证据总结只对长期小剂量口服大环内酯类药物用于支气管扩张给出了强推荐：大环内酯类药物用于支气管扩张急性加重每年三次及以上的患者以减少恶化频率，并强调疗程至少为 6 个月；大环内酯药物用于哮喘、COPD、OBs 和咳嗽的证据较弱，仅能为临床实践提供建议。
作者：蓝鲸晓虎
审稿：李勇
编辑：飞腾
投稿：xiangfeiteng@dxy.cn
题图：站酷海洛
参考文献
1. Smith D, Rand D I, Addy CL, et al. BTS guideline for the use of long-term macrolides in adults with respiratory disease. Thorax 2020;75.
2. 中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 中华结核和呼吸杂志编辑委员会, 中国药学会药物临床评价研究专业委员会. 抗菌药物超说明书用法专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(6):410-444
3. 林诗画. 修订版哮喘控制问卷在胸闷变异性哮喘患者中的信效度评价 [D]. 浙江大学: 2018.
