综述：阿奇霉素类抗生素治疗各类病毒感染性疾病进展
阿奇霉素（Azithromycin，AZM）是第二代广谱合成大环内酯抗生素，自1980年以来用于治疗广泛的细菌和分支杆菌感染所致的呼吸道及皮肤感染疾病，已被列入世界卫生组织基本药物清单，并在全球大规模生产。之后，科学家们逐渐发现其同时具有抗病毒和抗炎作用，它已被用于2003年SARS以及2012年MERS病毒感染患者的治疗，但到目前为止，还没有关于它在新型冠状病毒感染中应用的随机试验数据。目前科学家已通过体外和药物筛选确定其为SARS-CoV-2的候选治疗药。
近日，来自牛津大学的研究人员在Reviews in Medical Virology发表了一篇名为Azithromycin in viral infections的综述，总结了大环内酯特别是Azithromycin（AZM）在体外、小鼠以及人类临床试验中的抗病毒和抗炎特性，包括抗鼻病毒、甲型流感病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒、肠道病毒和冠状病毒的机制；此外，也详细整理了其在吞噬细胞等炎性细胞内的抗炎机制研究进展；最后讨论了其作为治疗COVID-19候选药物的临床数据及潜在价值，为帮助全球应对COVID-19的传播提供了更多信息。
AZM抗病毒效应机制
AZM与鼻病毒（Rhinovirus，RV）、甲型流感病毒：已有研究证实AZM、红霉素等在原代人支气管上皮细胞(PBEC)中可以减少RV的复制和释放。单独使用AZM可以增加病毒IFNs和ISG的mRNA表达。在一项大型的临床试验中发现AZM显著减少40%的哮喘发作，但其机制尚不清楚，可能与上调ICAM-1有关。
奥司他韦合并AZM以及克拉霉素、红霉素、螺旋霉素均可用于甲型流感病毒感染的治疗。
AZM与寨卡病毒：在针对寨卡病毒感染治疗的2177种药物筛选中发现，AZM降低了病毒的增殖和病毒诱导的胶质细胞系及人星形胶质细胞的细胞病变效应。体外研究表明，AZM可以在寨卡病毒生命周期的晚期有效抑制病毒感染。与对鼻病毒的调控作用相似，AZM可以通过上调I型及III型IFNs及其下游ISGs调控寨卡病毒，此外AZM可以诱导抗病毒模式受体（PRPs）MDA5和RIG-1以及TBK1、IRF3的磷酸化。
AZM与冠状病毒：冠状病毒分为四类，即：Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta病毒，其中，Beta病毒包括MERS-CoV, SARS-CoV以及COVID-19的病原体SARS-CoV-2。已知有三分之一的MERS-CoV感染患者使用AZM治疗。因为I型IFN可在体外抑制SARS-CoV和SARS-CoV-2的复制，AZM可增加感染诱导的IFNs应答，提示AZM也具有抑制COVID-19的潜在价值。
随着COVID-19的爆发，研究人员对1520种已批准和非专利药品进行了筛选，发现其中90种药物可以抑制SARS-CoV-2病毒复制。有研究显示对羟基氯喹（HCQ）和AZM这两种候选分子，可以协同抑制SARS-CoV-2在Vero细胞中的复制。样本量少及可能存在的心血管副作用是研究人员担心的问题，但大量流行病学研究表明也表明其对心血管的影响很低。此外，人们也担心HCQ和AZM之间潜在的相互作用会增加发生副作用的风险，提示仍然需要更多的数据为二者的协同作用提供证据。另外有临床试验证实AZM与儿童冠状病毒患者的病毒载量减少密切相关。
图1 AZM的抗病毒（绿色）以及抗炎（紫色）示意图
表1 AZM的抗病毒研究
AZM抗炎机制病毒可以直接攻击宿主细胞损伤组织，此外，大多数包括COVID-19在内的感染导致的重症及死亡常常归因于宿主的免疫反应。
AZM和其他大环内酯具有许多免疫调节特性，这些特性已被证明对广泛的呼吸系统疾病有临床疗效，例如哮喘、慢性阻塞性肺病COPD。AZM经口可以快速吸收，血浆半衰期约为三天，所以可以长期维持高度且稳定的组织浓度。
大环内酯的显著特点是可以在宿主细胞中积累，尤其是吞噬细胞，它们可在吞噬细胞的溶酶体中浓缩100 ~ 3000倍，在细胞死亡时释放。有研究证实在炎症急性期，AZM通过对Erk1/2信号通路的调节刺激中性粒细胞脱粒以及吞噬细胞相关的氧化作用。AZM可降低包括IL-6、IL-8 (CXCL8)、TNF114和GM-CSF在内的炎症因子表达以及基质金属蛋白酶MMP-1、-2、-9、-10和-13的表达，调节脂质代谢和细胞周期。
大环内脂类主要通过三条途径调节免疫反应，一条途径是通过与macrophilin-12结合，抑制钙调神经磷酸酶，从而激活T细胞，抑制许多免疫细胞，包括嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。第二条途径为通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性，在T细胞激活和粒细胞分化中发挥作用，抑制细胞增殖和CD4+ T细胞细胞因子的分泌。第三条途径是对NFκB和AP-1的调节。AZM可抑制NFκB的组成之一p65,减弱NFκB在肺上皮细胞激活。在巨噬细胞中，AZM通过抑制AP-1减弱脂多糖诱导的促炎细胞因子，增加吞噬能力，增强溶酶体抗氧化能力，促进巨噬细胞M2的极化。在体外，AZM通过抑制CD40、CD86、MHCII和IL2表达，增强细胞吞噬能力，调控树突状细胞的分化和成熟。
总的来说，大环内酯对先天免疫细胞和适应性免疫细胞产生促炎细胞因子有一定的抑制作用，最显著的是对肺中性粒细胞的积累、粘附和凋亡的调控作用。因此，AZM的抗炎特性在病毒性疾病的治疗中可能具有重要的临床意义。
表2 部分AZM抗炎研究
AZM治疗COVID-19的临床研究
除了抗病毒特性外，AZM的抗炎作用在抑制细胞因子风暴(甲型流感和COVID-19的显著特征)方面可能具有重要的临床意义。在COVID-19感染时，促炎细胞因子包括TNF、IL- 1、IL-6、G-CSF和IP-10会大量产生。与COVID-19相关的大多数死亡为晚期呼吸衰竭的突然死亡，平均发生在症状出现后第14天，此时病毒载量显著下降。严重的COVID-19感染与肺泡巨噬细胞的受损和促炎单核细胞源性巨噬细胞的涌入有关。
最近的临床试验表明地塞米松可以有效降低晚期COVID-19患者的呼吸衰竭和肺部损伤，证明控制疾病进展中的炎症至关重要，但早期的低炎性反应患者并没有在抗炎治疗方面获益，这为AZM治疗COVID-19提供了一个治疗窗口，即在患者感染早期到肺部衰竭阶段进行干预，减轻肺部炎症。目前，已有80多个针对AZM对COVID-19疗效的临床试验在进行。给药方案、治疗时间、是否与羟氯喹联合使用，以及不同人群之间治疗的差异都需要考虑。
但目前抗生素耐药性的迅速蔓延尤其令人关注，广泛使用AZM治疗病毒感染会不可避免增加耐药菌产生的风险，有数据表明肺炎淋球菌耐药率的增加与AZM的全球销售有关，在我国，对肺炎支原体的耐药率接近90%，对肺炎链球菌的耐药率接近100%。因此，抗生素耐药性问题值得广泛关注。
最后
治疗新冠病毒药物的开发不仅要考虑安全性、可靠性、有效性，还要考虑经济性，鉴于COVID-19的广泛传播，确保治疗药物在各个发展和经济水平上的国家都能容易接受非常重要。鉴于AZM已被证实的安全性、可购性和全球实用性以及目前临床对COVID-19治疗药物开发的迫切需要，进行设计良好且实施良好的随机临床试验变得非常必要与急迫。
大环内酯，特别是AZM，具有较长的治疗半衰期，良好的安全性和治疗细菌性疾病的强有力证据，是非常吸引人的分子。大环内酯类无疑具有光谱的抗病毒活性，其额外的抗炎活性为其减少某些病毒性疾病的免疫病理反应提供了可能性，在治疗COVID-19等病毒感染方面具有广阔前景。
此外，若研究显示了AZM的临床疗效，那么确定哪些人群受益以及使用什么标准作为临床适应症将是至关重要的。此外，还需要进一步的人体体内机制研究，以确定多种潜在机制中哪一种在疾病患者中占主导地位。
