阿奇霉素、头孢类、苯唑西林效果不佳，该如何使用抗生素？
临床案例
患儿女性，5 月龄，因「间断咳嗽 25 天余，发热 2 天」收治入院，诊断「毛细支气管炎」。入院前曾相继接受阿奇霉素、苯唑西林钠、头孢类药物治疗，具体药量不详。
入院后检查血常规示白细胞 11.86 × 109/L，C 反应蛋白 12.59 mg/L；胸部 CT 示双肺炎并间质性改变；痰涂片及痰培养示流感嗜血杆菌+++，氨苄西林、氨苄西林舒巴坦耐药，哌拉西林他唑巴坦敏感。
遂给予抗感染、化痰、退热对症治疗。
针对本病例，临床该如何制定抗感染用药方案呢？
在该病例中，初始抗感染治疗为哌拉西林他唑巴坦钠治疗 3 天。但由于患儿临床症状加重，家属担心心切强烈要求升级高级别抗菌药物为美罗培南，治疗 3 天后，患儿临床症状好转。后予以降级头孢西丁治疗 4 天，患儿支气管肺炎抗感染疗程足予以出院。
初始抗感染方案为何
选择哌拉西林他唑巴坦？
根据该患儿入院时有发热、咳嗽症状，查体双肺呼吸音粗、可闻及痰鸣音，结合辅助检查白细胞、CRP、PCT 略微升高，且院外胸片提示支气管肺炎，可判断具有抗菌药物使用指征。
大于 3 月龄～5 岁的儿童社区获得性肺炎常见致病菌为：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体，经验性使用抗感染药物应覆盖常见致病菌，首选阿莫西林克拉维酸钾、次选二三代头孢，必要时联合大环内脂类药物覆盖非典型致病菌[1]。
考虑到该患儿院外有抗菌药物使用史，且发热体温大多在 38.4℃～39.0℃，属于中高热：
革兰氏阴性菌（G-菌）的致热物质是内毒素（LPS)，其抗原性稍弱，刺激机体对多糖产生抗体，但不形成抗毒素，致热强度为中高热。
革兰氏阳性菌（G+菌）的致热物质包括外毒素、肽聚糖（与 LPS 类似），其抗原性强，刺激机体产生高效价抗毒素，致热强度为高热；病毒也因其包膜脂多糖引起高热。
该患儿发热体温大多在 38.4℃～39.0℃，热峰处于中高热，考虑选用抗菌药物覆盖G-菌，使用加酶抑制剂避免诱导耐药。
此外，该患儿有反复住院史和抗菌药物使用史，具备铜绿假单胞菌感染的高危因素[2]，因此经验性选择初始抗感染方案为哌拉西林他唑巴坦钠，而不是社区获得性肺炎首选药物阿莫西林克拉维酸钾。
哌拉西林他唑巴坦无效
抗感染方案如何调整？
使用哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗 3 天后，患儿仍反复发热，三凹征阳性，点头样呼吸，双肺听诊呼吸音粗，可闻及散在湿啰音及喘鸣音。
1、痰培养结果怎么说？
同日痰培养回报流感嗜血杆菌 +++，痰涂片白细胞 > 25/LP，上皮细胞 < 10/LP，对氨苄西林、氨苄西林舒巴坦为耐药；阿奇霉素为非敏感；美罗培南、头孢他啶、头孢呋辛、头孢曲松、亚胺培南、氨曲南、四环素、环丙沙星、左氧氟沙星、阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦钠为敏感。
2、要改用美罗培南吗？
该患儿痰培养质量符合合格痰的标准，流感嗜血杆菌 +++，确定为下呼吸道感染的潜在病原菌[3]。结合痰培养结果，由于重症肺炎不属于重症感染，且根据超广谱 β-内酰胺酶评分表该患儿不足 3 分[4]，应用美罗培南级别过高。
3、还有什么药物可选？
根据国家抗微生物治疗指南[5]和热病[6]中推荐，流感嗜血杆菌感染的首选治疗方案均为阿莫西林克拉维酸钾，次选方案为头孢曲松或者头孢噻肟。
通过搜索南非胸科协会[7]和 UpToDate[8]，明确了在需要住院的呼吸道感染或者出现临床恶化时建议选用头孢曲松或者头孢噻肟。
该患儿使用哌拉西林他唑巴坦治疗 3 天后，病情恶化，临床症状符合重症肺炎素[9]，且根据耐药机制药敏结果应报告为对阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦、头孢克洛、头孢孟多、头孢呋辛、哌拉西林-他唑巴坦耐药，抗菌药物选择对头孢曲松、头孢噻肟多数敏感[10]。
虽然痰培养未标明 β-内酰胺酶的药敏结果，但从氨苄西林和氨苄西林舒巴坦的耐药机制*来看该患儿很可能是对哌拉西林他唑巴坦和阿莫西林克拉维酸钾是耐药的，这也解释了患儿感染指标不高，但初始治疗方案抗感染疗效不佳的原因。
* 氨苄西林耐药机制：
① 当 β-内酰胺酶阳性且氨苄西林耐药，机制为产 β-内酰胺酶（主要是 TEM-1，也可是 ROB-1），且氨苄西林舒巴坦钠耐药对抗菌药物的选择为头孢曲松和头孢噻肟多数敏感。
② 当 β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药时，其机制为由 ftsI 基因点突变影响青霉素结合蛋白（PBPs），β-内酰胺无法与细胞壁上作用靶点结合，PBPs 亲和性降低。
综合药物依从性、经济性方面考虑，建议更改治疗方案为头孢曲松。
抗感染药物治疗中
需要注意什么？
1、用药监护
患儿入院后前后三次换用抗菌药物，用药过程中需监护患儿是否出现诱导耐药和二重感染，病情稳定后及时调整抗感染治疗方案。
2、避免频繁换药
由于大多数抗菌药物在到达体内后是需要一定的时间的，因此，在患儿用药过程中如短时间内不见效果，不要立刻下定义治疗无效，频繁换药既增加了二重感染和诱导耐药的风险，又有可能出现一些不良反应给患儿自身带来伤害。
3、注意抗菌药物的不良反应
腹泻是由抗菌药物引起的常见问题之一，其症状通常在停用抗菌药物时消失，有时在开始使用抗菌药物治疗后，即使在服用最后一剂抗菌药物后 2 个月或更长时间，患儿仍可能出现水样便和血便（伴有或不伴有胃痉挛和发烧）。因此，在治疗过程中应注意监测，如果发生腹泻便于及时处理。
在选择抗菌药物治疗时，药敏报告的解读至关重要，通过查阅文献探讨临床药师参与临床药物治疗工作的思路。临床药师要发挥积极的作用，及时与患者家属进行有效沟通，帮助医生排除干扰，共同完成合理的抗感染方案调整，实现个体化用药。
作者 |周口市妇幼保健院（周口市儿童医院）主管药师 肖蔓
编辑 | 阿澈
题图 | 站酷海洛
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考文献（向上滑动查看）
[1] 佚名. 儿童社区获得性肺炎管理指南 (2013 修订)(下)[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(11):7.
[2] 佚名.β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识 (2020 年版)[J]. 中华医学杂志, 2020(10):738-747.
[3] 杨朵, 辛续丽, 马东媛, 等. 痰培养标本合格性评估标准的比较 [J]. 检验医学,2012,27(9):773-775.
[4] 产超广谱 β 内酰胺酶肠杆菌感染急诊诊疗中国专家共识组. 产超广谱 β 内酰胺酶肠杆菌感染急诊诊疗中国专家共识 [J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(12):7.
[5] 国家卫生计生委合理用药专家委员会组织编写著. 国家抗微生物治疗指南第 3 版平装版 [M]. 北京：人民卫生出版社, 2023.04.
[6] （美）戴维 · 吉尔伯特（David N. Gilbert）等主编；范洪伟主译. 热病 桑福德指南抗微生物治疗 新译 50 版 [M]. 北京：中国协和医科大学出版社, 2021.11.
[7] Zar H , Moore D P , Andronikou S ,et al.Diagnosis and management of community-acquired pneumonia in children: South African Thoracic Society guidelines[J].African Journal of Thoracic and Critical Care Medicine, 2020, 26(3):98.
[8] 「Epidemiology, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatment of Haemophilus Influenzae.」UpToDate,[OL].sso.uptodate.com/contents/zh-Hans/epidemiology-clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment-of-haemophilus-influenzae?search = Haemophilus+influenzae&source = search_result&selectedTitle = 1～150&usage_type = default&display_rank = 1. Accessed 13 July 2023.
[9] 中国妇幼保健协会儿童变态反应专业委员会,《中国实用儿科杂志》编辑委员会. 儿童重症肺炎临床预警及早期决策专家共识 [J]. 中国实用儿科杂志 2023 年 3 月第 38 卷第 3 期.
[10] 中华医学会儿科学分会感染学组, 中国儿童感染性疾病病原学及细菌耐药监测协作组, 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童流感嗜血杆菌感染诊断及治疗专家建议 [J]. 中华儿科杂志, 2019, 57(009):663-668.
