PCSK9抑制剂——继他汀后最强大的降血脂新药
凭借可调节心血管疾病主要风险因子——LDL-C水平（低密度胆固醇脂蛋白），PCSK9及其抑制剂自问世至今，颇受业内关注，被誉为是继他汀类药物之后降脂领域的重大进步，是降血脂的重磅炸弹。
但由于当前上市药物治疗费用昂贵，PCSK9抑制剂在美国的定价高达1.4万美元/年，成本效益比大大限制了其临床广泛应用。
当前，除已上市的2个PCSK9抑制剂（Praluent 与 Repatha）外，国内药企如恒瑞医药、信达生物、君实生物等也在布局该靶点，且有产品进入临床阶段，值得业内人士对其关注。
▲ Praluent 与 Repatha
PCSK9抑制剂：降血脂市场的重磅炸弹
PCSK9前蛋白转化酶枯草溶菌素9，是2003年发现的第三个与胆固醇代谢相关的基因，对于维持体内胆固醇稳态发挥着关键的调节作用。
血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL），即坏胆固醇，可通过其受体（LDL-R）特异性结合在肝脏得到清除。而PCSK9可以与LDL-R结合导致后者加速降解，因此导致低密度脂蛋白胆固醇水平显著升高。
PCSK9抑制剂可以阻断PCSK9与LDL-R的结合，使得肝脏表面存在更多的LDL-R来清除LDL，达到降低体内胆固醇的效果。
▲ PCSK9作用机理
资料来源：Basic Res Cardiol (2015) 110:4, Molecular and cellular function of the PCSK9.
PCSK9抑制剂是后立普妥时代最强大的降脂新药，在他汀治疗基础上，可以使体内胆固醇水平再降50%以上。
目前所有公布的临床试验数据均显示PCSK9抑制剂具有强大的降LDL-C疗效。其全新的降血脂机制可满足他汀不耐受患者的广大市场需求，有望成为继他汀之后降脂市场又一枚重磅炸弹。各国际制药巨头已纷纷加入PCSK9这一靶点的药物研发竞赛。
降LDL-C效果好。在他汀类药物基础治疗上，LDL-C与安慰剂相比平均下降50%以上，与依折麦布（他汀不耐受患者首选用药）相比平均下降 30%~40%；
初步安全性耐受性良好。现有数据显示其整体安全性良好，有降低心血管事件发生的趋势；
填补临床未满足需求。对他汀治疗无法控制、家族性高胆固醇血症患者（FH）有显著疗效；
2017年-2018年多项大型III期临床逐步证实心血管获益，高价格成销售唯一阻碍。Repatha在2016年的GLAGOV研究、2017年的FOURIER研究均达到主要终点，Praluent在2018年3月揭晓其Odyssey研究也达到主要终点，均显示出心血管获益。至此，高药价成为销售放量的唯一阻碍。
赛诺菲和安进走在最前端
赛诺菲/Regeneron史无前例花了6750万美元购买了一张FDA的加速评审券。凭借此券赛诺菲/Regeneron的Praluent于2015年7月24日获得FDA批准，成为第一个在美国上市的PCSK9抑制剂药物，安进公司的Repatha稍晚，于同年8月27日获得FDA批准。而后者在欧洲市场略领先，于2015年7月底获EMA批准在欧洲上市，比Praluent早2个月。
原本预计有望第三家获批的辉瑞的Bococizumab于2016年底宣布终止。目前礼来、Alnylam等针对PCSK9靶点的药物均在临床研究中。
PCSK9抑制剂的研究进展
资料来源：Clinical trials，中金公司研究部
基于安全性考虑，最初FDA批准的适应症范围较小。2015年药物刚上市时，FDA批准的Praluent适应症范围为：异合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中经最大他汀耐受剂量治疗仍需要进一步降低低密度脂蛋白（LDL）水平的患者。Repatha相比于Praluent，多收获一项纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的治疗。
FDA关于Praluent和Repatha的审批情况对比
来源：Praluent、Repatha说明书，FDA，中金公司研究部
这两款PCSK9抑制剂上市后，其销售量出现了问题，原因就在于药价高！
2017年，安进的Repatha与赛诺菲/Regeneron的Praluent的销售规模分别为3.19亿美元、2.53亿美元，低于市场之前预期，主要原因为价格定价过高。PCSK9抑制剂美国市场定价为1.4万美元，远高于之前高血脂的金标准他汀类药物（原研）一年治疗费用，二者约70%处方被美国医保拒绝支付，市场销售规模受到极大限制。
2017年-2018年多项大型III期临床研究证实PCSK9单抗心血管获益
资料来源：Clinical trials，Amgen 公告，Sanofi 公告，中金公司研究部
到了2018年，销售状况出现了转机。3月份，赛诺菲/Regeneron宣布Praluent大幅下降，由原本14000美元/年降至4460-7975美元/年（下降43%-68%），相当于每天最低治疗费用仅为12-22美元。中金公司研究部认为后续Praluent有望迎来快速增长，而安进的Repatha也较大概率会跟随下调价格。
Praluent降价情况
资料来源：Sanofi 公告，中金公司研究部
随着更多安全性临床试验结果披露以及降价，专家认为有望打破医保僵局，PCSK9抑制剂的渗透率将逐步提高。预计到2025年，PCSK9抑制剂市场规模将达到83亿美元。
▲ 全球血脂异常治疗市场预测
资料来源：彭博资讯，中金公司研究部
他汀类药物专利纷纷到期，百亿降血脂市场再洗牌
近年来，受到他汀类药物专利到期的影响，全球降血脂药物市场逐渐萎缩，百亿市场面临重新洗牌的局面。
随着用药刚需仍在增长，降脂效果更优的创新药物PCSK9抑制剂问世，市场规模有望强力反弹， 预计2025年全球降血脂市场有望突破130亿美元。
他汀类为羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可在胆固醇合成的早期阶段阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，他汀类药物是目前最有效的降血脂药物，是临床降血脂治疗首选。临床常用的他汀类药物有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。
▲ 他汀类药物销售峰值和专利到期时间
资料来源：PDB，FDA，中金公司研究部
他汀类药物由2006年销售额超过200亿美金的巅峰逐渐下降，2017年他汀药物全球市场销售额仅为50亿美元，主要原因为2011年辉瑞公司的重磅炸弹立普妥（阿托伐他汀）专利到期以及仿制药的冲击，立普妥市场份额迅速萎缩，2017年该药销售额降为19亿美元，仅为2006年峰值销售额的1/7。
▲ 1997年-2017年全球他汀类药物销售额及增长额
资料来源：彭博资讯，中金公司研究部
2017年全球降血脂市场规模为72亿美元，他汀类药物仍占70%。依折麦布销售额排第二，PCSK9抑制剂占比达7%份额仍然较小。他汀类药物目前仍为降血脂市场主流用药。
从2012年开始，阿斯利康公司生产的可定（瑞舒伐他汀）逐渐超越立普妥，成为市场上销售额最高的降血脂药物。2011年可定达到销售峰值70.5亿美元，随后几年销售额均稳定在50亿美元以上。2016年可定专利到期，销售额迅速下滑，他汀类市场也随之进一步萎缩。
▲ 可定（瑞舒伐他汀） 历年销售情况
资料来源：阿斯利康年报，中金公司研究部
益适纯（依折麦布）是由默克公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂，2002年被FDA批准上市，目前为他汀不耐受患者首选用药。依折麦布2010年起销售额便稳定在每年20亿美元以上，2016年该药专利到期后销售额也出现大幅下滑，2017年依折麦布销售额降为13.4亿美元。
▲益适纯（依折麦布）历年销售额
资料来源：默克年报，中金公司研究部
PCSK9抑制剂未来市场前景广阔
PCSK9抑制剂具有全新的降胆固醇机制和强大的降血脂临床效果，在他汀类药物无法控制的高血脂患者中将具有广阔的市场。目前多项大型III期临床研究已证实Repatha与Praluent的心血管获益，而Praluent率先降价有望破目前医保僵局，2018年起PCSK9有望开始快速放量。
中金公司研究部认为PCSK9抑制剂峰值有望获得目标市场约10%的份额（与依折麦布相当），预计2025年全球PCSK9市场规模有望达83亿美元。Praluent与Repatha在2025年全球销售额预计均将超过35亿美元。
▲ 2015年-2025年全球PCSK9市场规模预测
资料来源：彭博资讯，中金公司研究部
中金公司研究部预计峰值时中国PCSK9抑制剂市场规模56亿人民币，国产PCSK9抑制剂市场规模37亿人民币。
2015年2月，安进的Repatha开始在中国进行III期临床试验，目前该药已申报上市且纳入了优先审评，预计最快有望在2018年获批上市。
国内PCSK9抑制剂研发也正积极展开，君实生物PCSK9单抗于2017年7月获批开展临床，进度国产中最快。信达生物进度第二，已于2017年9月获批开展临床。
参考资料：
中金公司证券研究报告
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