胰腺癌早期诊断值得关注的几个问题
胰腺癌早期诊断困难、进展快、预后差，中位生存期仅为4～6个月，5年生存率仅为5%左右，有癌中之王的称谓。多个国家和地区先后制定了胰腺癌的专家共识和诊治指南，探讨了多种手术、放射化学治疗方案，以及生物制剂对胰腺癌的治疗作用。但胰腺癌早期诊断困难、报警症状不典型、肿瘤标志物特异性不高，以及80%的胰腺癌患者在就诊时已属晚期、不能手术。因此，胰腺癌已成为临床诊治的一大难题。
在过去的几十年间，随着内镜、穿刺活组织检查、特异性肿瘤标志物的普及应用，结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤得以早期诊治，从而使这些肿瘤的病死率下降。但对于胰腺癌，由于解剖部位隐匿、临床症状不典型、肿瘤标志物特异性不高等问题，早期诊断极为困难，病死率不仅没有显著改善，且预计在不远的2030年，胰腺癌在全部肿瘤所致死亡的所占比例将上升至第2位。Yachida等研究胰腺癌肿瘤细胞的演变过程，发现正常细胞经过致癌突变和克隆扩增成为"肿瘤潜能细胞"，平均经历11.7年的突变累积成为没有播散能力的"肿瘤祖细胞"，再经历6.8年的突变和复制成为具有播散转移能力的"亚克隆肿瘤细胞"，平均2.7年将播散至肝、肺、腹膜等处，对患者造成致死性的损伤。日本胰腺癌注册表(Japanese Pancreatic Cancer Registry，JPCR)显示TNMⅠ期且病灶最大径<2 cm的胰腺癌预后良好，5年生存率可达58%；Ishikawa等报道小胰腺癌(最大径≤1 cm)的5年生存率接近70%。因此，关注胰腺癌诊断的几个重要相关因素，有可能提高胰腺癌的早期诊断。
密切关注报警症状和高危因素
胰腺癌早期临床表现缺乏特异性，黄疸、腹痛和不明原因的体质量减轻是较为常见的症状，易与胃肠、肝胆疾病相混淆，加之我国部分群众的医疗保健意识不强，上述早期非特异性症状多被患者忽视。研究提示，40%～70%的胰腺癌患者以腹痛为首发症状，10%左右的患者以消瘦为首发症状，病变位于胰头者通常以黄疸为首发症状。因此，对于近期出现的不能解释的体质量减轻、上腹部或腰背部疼痛、突发糖尿病患者，应高度重视，需警惕胰腺癌的可能。
相比其他癌症，胰腺癌发病率较低(约9/10万)，当年龄>55岁时，发病率升至68/10万，因此不建议将全体人群设为筛查对象，有必要选择高危人群作为胰腺癌关注对象。胰腺癌发病的高危因素包括遗传因素和非遗传因素。遗传因素包括胰腺癌家族史、遗传性胰腺炎、波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome，又称色素沉着息肉综合征)、遗传性乳腺或卵巢肿瘤、家族性非典型多痣黑色素瘤综合征、囊性纤维化(cystic fibrosis)，其发病风险是普通人群的2～132倍。非遗传因素包括吸烟、年龄>55岁、饮酒、肥胖、糖尿病、导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)、慢性胰腺炎、长期接触诱变剂、高脂血症等。流行病学研究发现，与普通人群相比，吸烟、饮酒、慢性胰腺炎、肥胖和糖尿病的相对危险度(relative risk，RR)分别为2.20、1.36、13.30、1.12和1.80。尽管如此，由于吸烟、饮酒、高龄、肥胖人数太多，如全部进行筛查，所需费用甚多，因此有必要进行更深入细化的研究，从而确定亟需筛查的对象，并对重点人群定期随访。
高度重视肿瘤标志物的提示作用
CA19-9是目前较为特异和被广泛应用的一种血清肿瘤标志物。研究发现，CA19-9对进展期胰腺癌的诊断敏感度在90%左右，特异度在80%左右。随着基因芯片、蛋白质芯片、miRNA芯片等高通量筛选技术的发展，高通量筛选肿瘤发生、发展过程中异常变化的基因和蛋白质成为可能，为胰腺癌的早期诊断提供了希望。在基因组学方面，研究发现超过90%的胰腺癌患者存在K-ras基因的突变，超过70%的胰腺癌患者存在TP53基因的突变，且与早期胰腺癌相比，进展期胰腺癌更容易检出K-ras和TP53基因突变。在表观遗传学方面，胰腺癌患者神经元正五聚体蛋白Ⅱ (recombinant neuronal pentraxin Ⅱ，NPTX2)、p16、细胞因子信号转导抑制蛋白1(suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1)、血小板反应素1 (thrombospondin 1，THBS1)、尿激酶型纤溶酶原激活因子(plasminogen activator urokinase，PLAU)基因的甲基化状态明显异常，敏感度和特异度可达76%～80%和59%～76%；在miRNA方面，研究证实miRNA-196a、miRNA-190、miRNA-186、miRNA-221、miRNA-222、miRNA-200b、miRNA-15b、miRNA-95在胰腺癌中的表达明显高于正常胰腺组织(3～2 018倍不等)，联合CA19-9检测，其敏感度和特异度可高达92.0%和95.6%；在蛋白质组学方面，与黏蛋白家族1、糖类抗原195、糖类抗原242、糖类抗原50、CEA相关。癌胚抗原相关细胞黏附分子1(carcino-embryonic antigen related cellular adhesion molecule 1，CEACAM1)、巨噬细胞抑制因子1(macrophage inhibitory cytokine 1，MIC1)、基质金属蛋白酶的组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases 1，TIMP1)、CEA、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid-A，SAA)等多个蛋白质分子被研究探讨，但单一分子的敏感性和特异性有限，多个分子联合检测可提高敏感度和特异度，笔者的前期实验室研究也发现SC6抗原与CA19-9联合检测阳性率为94.6%，与CA19-9、CEA三者联合检测阳性率高达97.2%。截至目前，尚无一种标志物同时兼备高度的特异性和敏感性，尤其是对胰腺癌的早期诊断价值更是十分有限。因此，除寻找有效的早期诊断标志物外，当今需要关注的是多项肿瘤标志物联合诊断胰腺癌。
充分发挥影像学检查的优势
影像学检查是诊断胰腺癌的重要手段，CT、MRI、超声内镜、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)各具特点和优势，选择时应本着完整(显示整个胰腺)、精细(层厚2～3 mm的薄层扫描)、动态(动态增强、定期随访)、立体(多轴面重建全面了解毗邻关系)的原则。
多期螺旋CT可以实现薄层扫描，采用动脉期和门静脉期双期扫描，早期胰腺癌表现为动脉期胰腺实质内低密度弱强化肿块。研究表明CT对胰腺癌的诊断率为76%～92%，但对于最大径<1 cm的胰腺癌的敏感度仅为33%～44%。MRI可显示胰腺实质、胰周血管，以及上腹部邻近实质器官的解剖结构。笔者研究发现，对于诊断胰腺癌，MRI的敏感性优于CT。超声内镜具有较高的分辨率，可准确发现最大径<1 cm的胰腺癌，已被广泛应用为胰腺癌诊断的标准流程。此外，超声内镜可通过细针穿刺术(fine needle aspiration，FNA)获得细胞学或组织学标本，进行病理学诊断。Meta分析表明，超声内镜-FNA诊断胰腺癌的特异度和敏感度高达86.8%和95.8%。PET-CT将正电子发射与CT的优势结合起来，不仅能准确显示病灶的大小、与邻近组织器官的关系，还能区分肿瘤的良恶性，有助于判断是否适宜手术治疗。研究表明，PET-CT对最大径>1 cm的胰腺癌的敏感度可达97%。胰腺癌筛查协会(The Cancer of the Pancreas Screening，CAPS)建议对具有胰腺癌家族史、波伊茨-耶格综合征、囊性纤维化等高危人群进行超声内镜、MRI、磁共振胰胆管造影筛查。另外，临床医师在诊断过程中，应亲自阅片，不断积累对胰腺癌早期诊断的经验。
及时妥善处理癌前病变
胰腺上皮内瘤变(pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN)、黏液性囊性肿瘤(mutinous cystic neoplasm，MCN)、IPMN，已明确为胰腺癌的癌前病变。PanIN多位于较小的胰腺导管，呈扁平状或乳头状、非浸润性上皮细胞瘤样生长，通常病灶最大径<0.5 cm，可分为3期，各期均有不同基因突变。MCN常单发，多见于女性，好发于胰腺体尾部。IPMN多为单发，常见于胰头或钩突部，表现为弥漫性或节段性胰管扩张，扩张的胰管内充满黏液，部分可见胰管内乳头样结节。由于3种疾病均为胰腺癌的癌前病变，具有潜在的恶变倾向，一旦发现，应密切随访观察，必要时及时进行手术治疗。
整体把握，建立多学科协作团队(multi-disciplinary team，MDT)，力争精准诊治
MDT强调以患者为中心，依托多学科团队，科学地利用现有诊疗技术手段，制定规范化、个体化、连续性的综合诊治方案。MDT有助于肿瘤的明确诊断和系统治疗，从而获得更好的临床疗效和预后。以美国约翰霍普金斯医院为例，由肿瘤科、放疗科、外科、病理科、影像科、遗传科专家组成了胰腺癌MDT团队，建立了MDT的"一日工作流程"，实现了胰腺癌的系统诊治。2015年第20届美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)年会着重强调了多学科诊治胰腺癌的重要性。
2013年中华医学会肿瘤学分会胰腺癌学组形成了"胰腺癌多学科综合诊疗协作组共识"，阐述了胰腺癌MDT所涉及的学科和任务分工；明确了胰腺癌临床诊治模式通过MDT门诊、MDT会诊、MDT治疗和MDT疗效评价等形式来实现；打破了胰腺癌一线、二线、三线治疗的传统界限，实现各专业的强强联合、优势互补，制定出整体的治疗规划。
2015年美国奥巴马总统启动了"精准医学计划"。精准医学通过基因组、蛋白质组等组学技术，对特定疾病进行分型鉴定，从而精准找到疾病原因和治疗靶点，实现对患者的个体化精准诊治。MDT、整体把握，将有助于加强临床诊治与基础研究间的联系，整合当今最先进的医学技术手段，促进各临床专科间的携手合作，进而最大程度地实现胰腺癌的精准诊治。
综上所述，临床医师应高度重视问诊，提高从多种症状和危险因素中筛选出早期胰腺癌的可能性，同时加强对此病的宣传，关注肿瘤标志物的联合诊断，重视阅片和癌前病变等，对难以确定的胰腺病变应进行MDT，将在一定程度上有益于胰腺癌的早期诊治。
本文来源：中华消化杂志, 2017,37(01): 2-4.
转自：中华医学会
