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胰腺癌为什么这么难治？盘点KRAS突变的临床研究进展

admin7个月前 (02-03)皮肤科20

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当拿到确诊报告时，很多患者和家属都会出现震惊、迷茫、悲伤、痛苦的情绪，当得知胰腺癌是癌症之王后，又会陷入失望。甚至有些家属不明白：现在的科技这么发达了，为什么胰腺癌的进展还是这么慢？

的确，相比其他癌种，比如肺癌、乳腺癌等已经进入精准治疗的时代，而胰腺癌还停留在传统治疗中，精准治疗的时代还未到来，主要原因是胰腺癌还存在三大治疗难点，这些难点没有解决，根治胰腺癌的目标就无法实现。

胰腺癌难治的三大原因

诊断难

大部分癌症都有迹可循，且通常会出现异常的症状，但胰腺癌不同，胰腺位置隐匿，出现肿瘤时不易被察觉，且早期没有明显的症状，常被误诊为浅表性胃炎，寻常的检查方式无法确认，导致大部分患者确诊时已为中晚期。尽管中国的医学技术不断进步，但目前针对胰腺癌仍然没有简单的筛查手段。

肿瘤微环境特殊

胰腺癌的第二个治疗难点是肿瘤微环境特殊。就像每个人成长的环境不同，癌细胞所处的微环境也不同，它们利用各种细胞和分泌的物质，形成一个牢固严密的环境，加上胰腺四周环绕的血管，部分抗癌药想要进入更是难上加难。胰腺肿瘤微环境的特殊，对肿瘤的复发转移以及耐药产生了不良的影响，如果能削弱胰腺微环境的保护作用，让药物成功进入攻击癌细胞，相信胰腺癌的治疗进展会更上一层楼[1]。

KRAS靶向药少

对于多数癌种，靶向精准时代的到来极大程度地提高了癌症患者的生存险境，比如肺癌、乳腺癌、胃癌等癌种，带有EGFR、ALK等基因的靶向药研发成功，携带此类基因突变的患者也因此受益，但针对胰腺癌却迟迟没有研发出有效的靶向药，原因在于极少数患者携带EGFR和ALK基因，约90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变。该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。

图片来源：摄图网

如果能够研发出KRAS靶向药，胰腺癌的治疗将不再是难点，患者的治疗也不再局限于手术、放疗和化疗。幸运的是，近来终于传出了一个好消息，首款KRAS抑制剂已获批上市，相信距离胰腺癌精准治疗的到来不会太远。关爱君给大家盘点了几款KRAS相关的研究，一起往下看。

KRAS突变的临床研究进展

Sotorasib（代号AMG510）

5月29日，美国食品和药物管理局（FDA）批准抗癌药物Sotorasib上市，Sotorasib是针对KRAS G12C的靶向药，在KRAS突变的胰腺癌患者中，约有2%的患者携带KARS G12C基因。在Sotorasib Ⅰ期临床试验中，11例KRAS G12C突变的胰腺癌患者，1例出现部分缓解（PR），8例病情稳定（SD），疾病控制率高达82%！其他癌种的疾病控制率也达到80%[1]。

而Ⅱ期试验主要以肺癌患者为主（因为肺癌是KRAS G12C突变最多的癌种），124名非小细胞肺癌患者中，3名完全缓解，43名部分缓解，客观缓解率达到37.1%，疾病控制率约80%！时隔两年，首款针对KRAS突变的靶向药物终于上市，期待早日造福KRAS G12C突变的癌症患者！

LY3537982

LY3537982也是针对KRAS G12C的抑制剂，主要是针对KRAS G12C突变的H358细胞。与Sotorasib相比，LY3537982的抑制活性更高，且后者临床的靶标占有率较高（90% VS 70%）。不过，LY3537982的临床研究并没有新的消息，强大的靶标占有率能否促进临床活性的进一步提升，仍有待临床研究确认[2]。

还有不少KRAS G12C抑制剂的药物正在研发当中，且都取得了不错的效果，比如MRTX849、GDC-6036等，且临床数据不逊色于Sotorasib。

VS-6766

VS-6766是一款针对RAF/MEK的抑制剂。在一项VS-6766与FAK抑制剂Defactinib联合使用治疗RAS突变的非小细胞肺癌患者的临床Ⅰ期试验中，有7名患者肿瘤缩小，其中一名KRAS G12V的患者肿瘤缩小了30%多，总有效率达到57%。在VS-6766治疗浆液性卵巢癌患者中，有2名患者经过治疗后维持缓解2.5年以上。

END

目前针对KRAS突变的胰腺癌患者，还在临床试验中，但今年Sotorasib上市的消息让患者和家属看到了希望，相信未来针对KRAS突变的新药会不断研发出来，胰腺癌患者的治疗不再寄希望于传统的治疗方式，胰腺癌精准治疗的时代即将到来。

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