胰腺癌5年生存率仅10%！CAR-T、CAR-NK、癌症疫苗、TCR-T对癌王发起猛攻！
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胰腺癌号称万癌之王，是一种主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一。
据胰腺癌行动网络（PanCAN）统计，胰腺癌是美国与癌症相关的第三大死亡原因，仅次于肺癌和大肠癌，且有望在2030年成为仅次于肺癌的第二大死因。2019年中国国家癌症中心数据显示，胰腺癌位列中国恶性肿瘤的发病率第10位，恶性肿瘤死亡率的第6位。在男性和女性肿瘤相关死因中居于第6位和第7位。
胰腺癌患者往往在被确诊时，只有20%的人处于早期或中期，这意味着约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10%，预测2030年胰腺癌死亡率将仅次于肺癌。在很多人眼中看来，这无疑就是宣判了死刑，生命开始倒计时！
细胞免疫疗法利用的就是人体免疫系统的自我保护及查杀能力，来实现抗肿瘤的作用。通过把患者体内具有免疫功能的细胞提出体外培养、增殖，通过技术手段让它们拥有攻击肿瘤细胞的能力，然后再输入患者体内，实现自身抗癌。
目前，细胞免疫疗法主要有CAR-T疗法、TCR-T疗法、NK疗法、CAR-NK疗法、癌症疫苗等。接下来，无癌家园小编就对治疗胰腺癌的热门细胞疗法进行大致盘点，以期给各位癌友提供参考。
1
CAR-T疗法
面对如此穷凶极恶的胰腺癌，医学研究者们并没有气馁，而是将目光投向近几年来的热门疗法——嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）疗法。
作为一种活的药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通战士改造成超级战士，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。
众所周知，CAR-T在治疗恶性血液学肿瘤方面取得的成果有目共睹，然而CAR-T在实体瘤方面的成绩却乏善可陈。就在最近几年，已有研究表明，CAR-T疗法的成功已经延续到实体瘤范畴，其中以胰腺癌首当其冲。
据无癌家园小编查阅众多临床研究发现，间皮素（Mesothelin，MSLN）、CD133、PSCA、Claudin 18.2、HER2等靶点是CAR-T治疗胰腺癌的靶点，其中以Claudin 18.2、MSLN最为热门。
Claudin18.2
作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。
2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！
研究数据显示
1. 对于初步疗效，在37例患者中，36例患者具有可测量的靶病灶；其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，6个月时的总生存（OS）率为80.1%。
所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。中位PFS为4.2个月，6个月的OS率为81.2%。
2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。中位PFS为5.6个月，6个月的持续缓解率（DOR）为57.1%。
在2022年ASCO大会上，科济药业展示了两篇关于CT041的研究成果，其中在美国进行的针对晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心1b期试验的结果：
截止2022年5月6日，已有14例患者入组，包括既往接受过至少两种前线系统治疗的5例胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）患者以及至少接受过一种前线治疗的9例胰腺癌患者。
在胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中，客观缓解率（ORR）为60%，其中完全缓解（CR）1例。此外，约80%（4/5）的疾病稳定（4例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小。
中位缓解持续时间及中位无进展生存期均未达到。在DL1中观察到的客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为50%。在DL2中观察到的客观缓解率为33.3%，疾病控制率为83.3%。
此项临床试验数据显示，与历史治疗方案相比，CT041在既往接受多线治疗的胃癌患者中可能有显著的抗肿瘤活性改善。
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间皮素（MSLN）
间皮素（MSLN）在肿瘤中的表达非常广泛，约有95%恶性间皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。MSLN高表达调控了多种细胞信号通路，并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。MSLN也是三阴性乳腺癌特征性标志物，而三阴性乳腺癌对单抗药物几乎无敏感性，MSLN CAR-T细胞有望成为三阴性乳腺癌仅有的免疫治疗药物。
典型病例
国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有MSLN。
其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。
直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C），患者此时病灶完全消失，保持正常状态。
2
NK细胞疗法
2023年2月23日，《北京经济技术开发区加快建设全球"新药智造"产业高地行动计划（2023-2025年）》发布，其中明确支持的领域包括T细胞、自然杀伤（NK细胞）、树突状细胞（DC）等免疫细胞干预。
近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。
肿瘤病灶接近完全缓解！NK疗法联合化疗、靶向治疗晚期胰腺癌疗效惊艳！
除了传统疗法外，免疫疗法可能是一种有效且毒性较低的癌症治疗方法。《Oncol Lett》曾介绍过1例患有多发转移的46岁IV期胰腺癌患者，在诊断时不能选择根治性手术。该名患者在接受1个周期的化疗加尼妥珠单抗（Nimo）后，患者接受了14次输注扩增活化同种异体淋巴细胞 (EAAL) ，从相关供体获得，结合7个周期的吉西他滨加奥沙利铂化疗和 Nimo 靶向治疗。对患者进行了8个月的随访。在细胞输注前一天，进行靶向治疗，在细胞输注后 48 小时，进行化疗。
在两次输注 EAAL并结合化疗加靶向治疗的一个周期后，评估了患者的反应。2012 年 12 月的 CT 扫描显示胰腺、肝脏、肺部和腹部淋巴结的病灶略有缩小。此外，CA 19-9 水平从 4,136 U/ml（治疗前）降至 758.50 U/ml，根据 RECIST 标准，患者病情稳定。
患者继续接受6次EAAL输注，并结合3个周期的化疗加靶向治疗。通过 CT 扫描评估反应，显示肺部和肝脏的转移性病灶明显减少，胰腺中的病灶略有减少。此外，CA 19-9水平降至113.6 U/ml并实现了部分缓解 (PR)。
最后，患者又接受了6次大剂量（200ml）EAAL输注以及3个周期的化疗加靶向治疗。进行PET/CT评估反应，显示几乎所有沉积物的代谢值均显著降低甚至消失；此外，所有病变的大小都显著减小，CA 19-9水平降至24.09 U/ml（正常范围：0.1~37 U/ml) 和部分缓解以及接近完全缓解 (nCR)。
(A) 第1周期化疗加靶向治疗前患者的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描和 (B) 第 8 周期化疗加靶向治疗联合 14 次输注扩增活化同种异体淋巴细胞治疗后，胰腺、肝脏和腹部淋巴结沉积物的代谢值明显下降，甚至消失。此外，与治疗前的病变大小相比，肺部沉积物以及所有病变的大小都显著减少。
2013 年7月的最后一次随访揭示了一种静态非进展性疾病，无进展生存期 (PFS) 为8个月，并证明所有参数，包括肿瘤标志物，都在其正常范围内。在 EAAL后偶尔会观察到轻微的不适出血。
本研究表明，将基于同种异体细胞的免疫疗法与常规疗法相结合是有效且安全的，即使对于晚期胰腺癌患者也是如此。
3
CAR-NK疗法
CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。
2017年开展了一项I期临床试验，构建了针对MUC1和PD-1的CAR-NK细胞，将CAR-NK细胞输注于8名患有PD-1和MUC1阳性表达的不同癌症类型（包括胰腺癌）的患者中。在接受治疗及随访期间，有7名患者病情稳定；所有患者在接受治疗以及随访期间没有严重的不良事件。之后陆续开展了II期临床试验，进一步的临床研究数据有待输出。
CAR-NK另一个有希望的靶点是ROBO-1，目前有三项I/II期临床试验，旨在评估 ROBO-1导向的 CAR-NK细胞疗法在胰腺癌和其他实体瘤中的安全性和有效性，这些结果备受期待。
2022年1月6日，在国际胃肠病领域权威杂志《Gastroenterology》刊登了希望之城国家医学中心和细胞疗法创新公司CytoImmune Therapeutics合作开发的重磅研究，研究结果显示，以前列腺干细胞抗原（PSCA）为靶点的现成的CAR-NK疗法能够显著抑制胰腺癌。
这款被称为CYTO NK-203的治疗方法，是一种现成的同种异体 CAR-NK 细胞疗法，源自脐带血，并具有提高 NK 细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。
CYTO NK-203在人类转移性胰腺癌小鼠模型中效果显著，在小鼠体内持续存活超过90天，显著延长其寿命，且未显示出治疗相关毒性，这项临床前研究支持该疗法在今年进入人体临床试验。
研究团队认为这种CAR-NK疗法对胰腺癌治疗充满希望，原因有两个：首先，该疗法基于精准医学方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶点——PSCA；这是一种免疫疗法，使用工程化的人类自然杀伤细胞，被改造为专门攻击癌细胞。
此外，由于前列腺干细胞抗原（PSCA）在胃癌、前列腺癌中也同样高表达，因为这款CAR-NK细胞疗法同样对胃癌和前列腺癌的治疗充满希望。
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mRNA新抗原疫苗
mRNA技术属于新一代的免疫疗法，其中文意思是信使核糖核酸，mRNA是一种天然分子，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，从而激发出人体的免疫反应。
用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有的抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。
一项5月10日发表于《自然》杂志的最新研究称，由德国生物科技公司BioNTech和纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心联合进行的一项小型mRNA胰腺癌疫苗试验显示，50%接受肿瘤切除后的胰腺癌患者在接种定制疫苗的18个月后没有复发迹象。
在此项临床试验中，19例胰腺癌患者采取手术切除后接受阿替利珠单抗，继而8剂疫苗，再接受改良FOLFIRINOX化疗12个周期，最后再接受1剂疫苗加强。
初步结果显示，16例患者（84%）在手术后9.4周接种了BNT122，50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月。这表明有50%的患者18个月后无复发！
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目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的当属树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等，在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。
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树突细胞疫苗
进入21世纪，癌症的高发引发全球医学界的关注，作为肿瘤疫苗中较为突出的一种，树突细胞疫苗一直是该领域的研究热点。说到树突细胞疫苗就不得不提一个传奇性的人物——2011年诺贝尔生理学或医学奖的获得者拉尔夫·斯坦曼。
拉尔夫·斯坦曼
斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后，积极尝试基于树突状细胞的治疗性疫苗（DC疫苗）。借助这种细胞免疫疗法，他的生命从预期的数月延长至4年半。
诺贝尔奖有一个规矩，他们从来不将这个奖项授予已经逝世的人，然而拉尔夫·斯坦曼打破了这个规定，因为他在接到获奖电话的前三天，已经悄然离开了人世。所以，斯塔曼也被称为最遗憾的诺贝尔奖获得者。
01
身患致死率达95%的胰腺癌，他致力于研究DC疫苗
1973年斯坦曼在小鼠的脾脏中发现了类似树枝状的细胞，并提出了树突状细胞的概念。2011年，斯坦曼与朱尔斯.霍夫曼、布鲁斯.博伊特勒，因发现树突状细胞及其后天免疫系统中的作用而共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。
夺走斯坦曼生命的就是称作癌症之王的胰腺癌，是目前致死率最高的恶性肿瘤之一，临床上该病的致死率可达95%，确诊该病后能够存活5年的患者十分罕见（＜5%）。
胰腺癌没有获得批准的癌症疫苗，预后很差，晚期患者生存期为数周或数月。该疾病通常用细胞毒性药物吉西他滨治疗。然而这种治疗似乎主要用于晚期胰腺癌的姑息治疗，可提高生活质量并延长5周的中位生存期。大多数患者很快就会对这种药物产生耐药性。因此，不服输的斯坦曼教授试图采用树突细胞疫苗来治疗自己的胰腺癌。
树突状细胞是免疫系统中主要的抗原呈递细胞 (APC)。它们处理抗原物质（例如，来自入侵的细菌和病毒，以及来自癌细胞），并将其表面的抗原呈递给其他类型的免疫细胞，尤其是 T 细胞。这导致 T 细胞的抗原特异性激活。因此，树突细胞充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的主要联系。
02
尝试8种疗法，树突细胞疫苗让他多活了4年半！
斯坦曼教授尝试了8种实验疗法，一次一种。对于这些治疗中的每一种，他和同事都向FDA提交了一份单一患者的使用协议，并获得了该机构的批准。在这些治疗中，有3种癌症疫苗，而斯坦曼最后使用的是来自他自己肿瘤的细胞而不是细胞系的树突细胞疫苗。
晚期胰腺癌患者通常预后较差。局部晚期和转移性胰腺癌（晚期胰腺癌占被诊断患有该疾病的个体的 80% 以上）的中位生存期分别为约 10 个月和 6 个月。对于所有阶段的胰腺癌，1年和5年相对生存率分别为25%和6%。
然而，斯坦曼博士的生存期从数月延长了四年半！
此后，医学界便开启了对树突细胞疫苗研发的热潮，成为近年来研发成果较多的一类免疫疗法，目前已有FDA批准上市的树突细胞疫苗以及众多进入三期的临床试验均值得大家期待。
自从2010年，除了FDA批准首个树突状细胞疫苗Provenge（sipuleucel-T）用于治疗难治性前列腺癌以外，树突细胞疫苗在各大癌种中均取得了不俗的疗效，如脑瘤—DCVax-L疫苗、黑色素瘤—TLPLDC疫苗、肾癌—ilixadencel疫苗、新诊断的胶质母细胞瘤—AV-GBM-1疫苗、肺癌—CCL21-树突疫苗、乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗等，小编就不在此一一赘述。
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癌症有可能被肿瘤疫苗攻克吗？YES！多款树突细胞疫苗迎来井喷时代！
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想寻求国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。相信未来随着更多临床研究实验的开展跟进，癌症疫苗将会在癌症治疗方面发挥重要作用，离我们让肿瘤君滚蛋的梦想也就越来越近。
输注162亿免疫细胞，肿瘤缩小72%，TCR-T疗法大显身手！
2022年6月2日，一项刊登在国际知名医学期刊《The New England Journal of Medicine》上的临床研究显示，一例既往接受过多种前期治疗的胰腺癌患者，采用T细胞抗原受体（TCR）细胞疗法治疗靶向肿瘤表达的KRAS G12D突变后，患者的内脏转移灶竟奇迹般地出现大面积消退，获得72%的部分缓解，且肿瘤持久性缩小。
根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%结直肠癌和15%~20%的肺癌。KRAS G12D是胰腺癌中最常见的KRAS基因突变，约占41%。因此，在这项研究中，医学研究者们使用的是TCR基因疗法。
何谓TCR-T细胞疗法？TCR-T疗法主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
在这一试验中，研究人员将胰腺癌患者的T细胞在体外进行基因工程改造，表达两种不同的TCR，TCR能够识别被癌症细胞的HLA蛋白呈递在细胞表面的肿瘤抗原。这两种TCR不仅能够精准识别包含KRAS G12D突变的多肽，而且不会对野生型的KRAS产生反应，从而能够精准靶向癌细胞。
靶向KRAS G12D多肽的TCR细胞疗法
该名进展期转移性胰腺癌患者在接受了单次输注16.2×109自体TCR-T治疗后，内脏转移灶缩小72%，反应持续到6个月后，基因工程改造的T细胞占患者循环外周血T细胞的2%。患者的缓解在6个月时仍然得到维持。
值得一提的是，这例患者既往接受过多次前期治疗，包括手术、放疗、化疗、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，但可惜的是均发生进展，且在肺部出现转移灶，在多次治疗失败后选择新型TCR-T疗法治疗还能获得肿瘤大面积消退着实令人惊喜。
这一研究结果显示，使用TCR-T细胞疗法靶向KRAS G12D突变能够介导转移性胰腺癌肿瘤的消退，这对于以后治疗表达KRAS G12D胰腺癌及其他实体瘤提供了治疗策略。
未来可期！细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器！
根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。究其原因，就在于细胞免疫疗法的几点优势：
1.手术后或错失手术时机的患者，都需要化疗和放疗，但化疗或放疗无法达到预期效果，唯有辅以细胞免疫疗法才能达到良好的效果。
2.在化疗、放疗间歇期细胞免疫疗法有协同抗肿瘤的作用，使患者对化疗和放疗的毒副作用更敏感，增强抗癌作用，提高肿瘤综合治疗效果。
3.细胞免疫疗法是恶性黑色素瘤、肾癌等对化疗、放疗敏感的特殊类型恶性肿瘤的潜在替代疗法。
4、结合细胞免疫疗法能明显提高肿瘤患者的免疫系统功能，有利于清除术后残留的癌细胞和微转移灶，明显降低局部复发和远处转移的发生几率。
5.通过体外扩增后，免疫细胞可直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的肿瘤免疫反应，从而达到控制肿瘤复发转移的目的，从而延长患者生存期，提高生活质量。
6.与传统疗法相比，细胞免疫疗法更具有针对性，利用人体自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，更安全，副作用更小。
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无癌家园提醒癌友们
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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