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曙光初现—胰腺癌靶向及免疫治疗解析

admin5个月前 (02-04)皮肤科18

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据近期中国国家癌症中心的数据显示，胰腺癌在中国的恶性肿瘤发病率排名第10位，是恶性肿瘤死亡率排名的第6位。在男性和女性的肿瘤相关死因中，胰腺癌分别位列第6位和第7位。胰腺癌的一个严峻现实是，大多数患者在确诊时已处于晚期，只有约20%的患者能够被诊断出处于早期或中期。这意味着约80%的患者没有获得治疗的机会，5年生存率仅为10%。预计到2030年，胰腺癌的死亡率将仅次于肺癌。

图源：摄图网

胰腺癌靶向治疗

● 胰腺癌的治疗靶点非常有限。PARP抑制剂，如Rucaparib、Niraparib和Talazoparib，已被批准用于携带BRCA基因突变的恶性肿瘤，包括卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究显示，PARP抑制剂Rucaparib联合铂类药物治疗BRCA1、BRCA2或PALB2突变的铂类敏感型晚期胰腺癌患者，无疾病进展时间达13.1个月，总体缓解率为41.7%。然而，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究结果显示，铂类联合PARP抑制剂治疗BRCA1/2或PALB2突变的胰腺癌，与单用铂类药物治疗组相比，客观缓解率分别为74.1%和65.2%，差异无统计学意义，且联合用药具有较强的血液毒性。

● 多年来，KRAS基因一直被视为胰腺癌中最难以成药的靶点。近期有了进展，针对KRASG12C突变的新型小分子抑制剂Sotorasib和Adgrasib已经出现。在一项对KRASG12C突变转移性胰腺癌患者应用Sotorasib治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，肿瘤的客观缓解率达到21.1%。另外，针对另一种KRAS突变KRASG12D的新型小分子抑制剂MRTX1133在临床前研究中表现出良好的抑瘤效果，并且具备募集免疫协同杀伤的能力，目前已进入临床试验阶段。

● NTRK基因融合在近1%的实体肿瘤中被发现，NTRK抑制剂如Larorectinib和Entrectinib已被证明具有抗肿瘤活性，有望在胰腺癌的治疗中发挥作用。

● 在1%的胰腺癌病例中发现了NRG-1基因的融合，临床研究表明，一种名为Zenocutuzumab的药物对其有效，未来有望成为治疗的潜在靶点。

胰腺癌免疫治疗

● 胰腺癌通常被称为冷肿瘤，因为其免疫应答率较低。一项Ⅱ期临床研究表明，单独使用PD-1/PD-L1抑制剂Durvalumab，或与CTLA-4阻断剂Tremelimumab联合使用，并未能改善转移性胰腺癌患者的预后。尽管具有错配修复系统缺陷（dMMR）或高微卫星不稳定性（MSI-H）的胰腺癌仅占全部病例的1%，但免疫检查点抑制剂对这部分人群的治疗有效。

● 化疗可以改变肿瘤免疫微环境，提高免疫应答水平。一项由美国宾西法尼亚大学佩雷尔曼医学院发起的Ⅱ期临床研究纳入了105例转移性胰腺癌患者。结果显示，化疗（吉西他滨联合白蛋白紫杉醇）联合免疫检查点抑制剂PD-1单抗（Nivolumab）治疗组的1年生存率为57.7%，而化疗联合CD40激动剂（Sotigalimab）治疗组的1年生存率为48.1%。这两组的结果均好于仅接受化疗的患者，其历史平均1年生存率为35.0%。此外，CD40激动剂可显著增加肿瘤微环境内效应T细胞的浸润，体现出化疗联合免疫治疗的潜力。

图源：摄图网

结语

总之，胰腺癌治疗领域取得了一些进展，尤其是针对一些遗传学改变如BRCA、KRASG12C、dMMR和MSI-H等的靶向及免疫治疗。然而，这些治疗只适用于少数患者，大多数胰腺癌仍然难以治愈，被称为治疗的死亡荒漠。在过去的20年里，胰腺外科技术的进步提高了手术切除率和安全性，近期病人的预后有所改善。但手术对于胰腺癌患者长期预后的改善潜力已经有限。未来，生物标记、早期诊断、分子分型、人工智能、影像组学和精准治疗等领域将成为治疗的新热点，有望改善患者的长期预后。要开启这些领域的窗口，关键在于形态学与生物学、外科学与肿瘤学的有机整合。

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参考文献：

[1]从技术到策略—2023年胰腺癌治疗热点聚焦。中国实用外科杂志2024 年1月第 44 卷第 1期

[2] Padrón LJ，Maurer DM，OHara MH，et al.Sotigalimab and/or nivolumab with chemotherapy in first-line metastatic pancreatic cancer: clinical and immunologic analyses from the randomized phase 2 PRINCE trial［J］.Nat Med，2022，28（6）:1167- 1177.

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