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当代人由于精神压力大、作息不规律等因素饱受脱发困扰，发际线成为打工人心中永远的痛。中国国家卫健委2020年发布的数据显示，中国有超过2.5亿人面临脱发问题，也就是平均每6人中就有1人脱发。看完这令人头秃的数字，你是否也迫不及待地想要拯救发际线呢？治秃需治本，在此之前让我们先来了解脱发的根源。

引起脱发的原因多种多样，例如遗传、自身免疫因素、精神因素、药物副作用、感染、外伤等，根据病因的不同可将脱发划分为以下几种类型：雄激素性脱发、斑秃、疤痕性脱发等。其中雄激素性脱发、斑秃是发病率最高的两种脱发类型，但即使患者群体庞大这一疾病领域依然存在着巨大的未竟医疗需求，目前全球范围内仅有非那雄胺、米诺地尔两款药物获批治疗雄激素性脱发，针对斑秃的上市药物长期以来处于空白状态。而全球大约有1.47亿斑秃患者，在中国约有400万患者群体，直到6月14日美国FDA批准巴瑞替尼用于治疗斑秃才正式宣告了斑秃系统性治疗零的突破。

图片来源：123RF

斑秃是一种自身免疫性疾病，由于免疫系统攻击毛囊，导致头皮、脸部或身体其他部分的毛发部分或完全脱落。斑秃症状经常在儿童时期就会发作，任何年龄、性别和种族的人群都可能患上斑秃。斑秃的发病机理尚不清晰，细胞因子，包括干扰素γ和白细胞介素-15等被认为是诱发斑秃的主要因素。而这些细胞因子依赖JAK-STAT通路进行细胞内信号传导，因此JAK激酶抑制剂可以通过结合JAK/STAT上三磷酸腺苷结合位点，有效切断细胞因子的信号传导。JAK激酶家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。

▲此前一名严重斑秃患者在治疗前和接受巴瑞替尼治疗8个月后的表现（图片来源：参考资料[3]）

阐述完斑秃的致病机理及JAK抑制剂治疗斑秃的机制后，药明康德内容团队将着重介绍全球研发管线中的临床期疗法。

在研疗法概述：有一款近期上市，大多进入中后期研究阶段

除巴瑞替尼上市获批这一喜讯外，其他处于临床阶段的斑秃疗法近期同样取得了一定的进展。据不完全统计，目前全球范围内共有13款针对斑秃的临床期在研疗法 （包括1款上市药物和2款IND申请获批的疗法），大多进入中后期研究阶段。

▲针对斑秃的全球在研临床管线（药明康德内容团队制图，点击可见大图）

已上市的疗法有1款，2022年6月14日，美国FDA宣布批准礼来和Incyte联合开发的口服JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib，英文商品名Olumiant）扩展适应症，用于治疗严重斑秃成人患者。

已进入3期（包括2/3）临床阶段的疗法有3款，分别是泽璟制药的JAK1/2/3抑制剂杰克替尼，Concert Pharmaceuticals的JAK1/2抑制剂CTP-543，辉瑞的JAK3/TEC抑制剂ritlecitinib。

已进入2期（包括1/2）临床阶段的疗法有5款，分别是辉瑞收购Arena Pharmaceuticals得到的etrasimod、Anaptys Bio的抗PD-1单克隆抗体rosnilimab 、Horizon Therapeutics的抗ILT-7单克隆抗体daxdilimab、瑞石生物的JAK1抑制剂SHR0302和Equillium的IL-2/9/15抑制剂EQ101。

进行1期临床试验和IND申请获批的疗法有4款。这4款全部是JAK抑制剂，而且有3款由中国公司开发。

细分所有临床在研疗法的靶点，JAK抑制剂以61%的比重占据绝对优势，而其他疗法针对的靶点基本都是以个体出现。疗法类型方面，传统的小分子抑制剂（10款）处于主导地位，2款疗法为单克隆抗体，分别靶向PD-1和ILT-7，还有一款疗法为多肽。

巴瑞替尼：可恢复80%毛发生长，实现斑秃疗法零的突破

巴瑞替尼是一款每日一次的口服JAK抑制剂，它已经在超过75个国家和地区获批用于治疗类风湿性关节炎，并且在超过50个国家和地区获批用于治疗中重度特应性皮炎。针对斑秃的适应症，它曾经获得FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格。

巴瑞替尼获批是基于在1200名严重斑秃患者中进行的两项3期临床试验BRAVE-AA1和BRAVE-AA2的结果。数据显示，接受治疗36周后，在两项临床试验中，大约三分之一接受剂量为4 mg的巴瑞替尼治疗的患者达到头皮毛发覆盖面积超过80%（BRAVE-AA1=35.2%，BRAVE-AA2=32.5%），而安慰剂组的数值分别为5.3%（BRAVE-AA1）和2.6%（BRAVE-AA2）。

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CTP-543：超40%高剂量组受试者毛发再生80%

CTP-543是一种在研的JAK1/2的口服选择性抑制剂，它是一种氘代鲁索替尼（ruxolitinib）类似物，具有不同的药代动力学特征。此前，FDA已授予CTP-543突破性疗法认定，用于治疗患有中度至重度斑秃的成年患者。5月23日，Concert Pharmaceuticals宣布口服JAK抑制剂CTP-543治疗中重度斑秃成年患者的3期临床（THRIVE-AA1）达到了主要研究终点和关键次要终点。结果显示，与安慰剂相比，在治疗24周后，高剂量组（12 mg）有41.5％的患者实现头皮毛发覆盖率至少80％。Concert表示，CTP-543第二项3期临床（THRIVE-AA2）试验将在2022年第三季度公布数据，同时计划在明年上半年向美国FDA提交新药上市申请。

Ritlecitinib

Ritlecitinib是一款每日给药一次的口服特异性JAK3/TEC抑制剂。它能够抑制IL-15和CD-8细胞因子的信号传导，这两款细胞因子是驱动免疫系统杀伤毛囊细胞的重要因素。Ritlecitinib于2018年9月获得美国FDA授予治疗斑秃的突破性疗法认定。

2021年8月4日，辉瑞宣布ritlecitinib在治疗斑秃的2b/3期ALLEGRO临床试验中获得积极顶线结果。这项随机、安慰剂对照、双盲临床试验，共有718位12岁及以上的斑秃患者参与，这些斑秃患者头皮脱发均在50%以上，且斑秃症状至少半年以上。患者随机分配到四组，分别是 ritlecitinib（50 mg、30 mg、10 mg），以及安慰剂组。治疗6个月后，ritlecitinib组头皮毛发脱落≤20%的患者比例显著高于安慰剂组。主要终点是根据第24周时头皮毛发脱落≤20%的患者比例。其中30 mg和50 mg剂量的ritlecitinib均达到了改善头皮毛发再生的主要疗效终点。

Etrasimod

Etrasimod由Arena Pharmaceuticals开发，辉瑞今年3月完成对Arena Pharmaceuticals的收购。Etrasimod是一款新一代口服S1P受体调节剂，它能够与S1P受体1、4和5特异性结合，可能具有更好的疗效/安全性特征。云顶新耀公司拥有etrasimod在大中华区的开发权益。它正在研究用于一系列免疫炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎和斑秃,其中针对中度至重度斑秃患者的研究进展到2期临床试验阶段。

杰克替尼

杰克替尼是一种小分子JAK激酶抑制剂，可抑制JAK1/2/3。它能有效地抑制JAK信号通路的激活，抑制STAT磷酸化，从而抑制STAT调节的下游基因表达。今年6月，泽璟制药已启动一项盐酸杰克替尼片治疗重症斑秃的3期临床试验。

Rosnilimab

Anaptys Bio公司开发的rosnilimab（曾用名ANB030）是一种激活性PD-1单克隆抗体，用于治疗人类自身免疫性疾病，包括斑秃。PD-1是一种由活化的T细胞表达的关键抑制性免疫检查点受体。激活PD-1活性有助于下调健康个体中T细胞介导的免疫反应。在2021年11月，Anaptys Bio公司公布了rosnilimab的1期临床试验的积极顶线数据。共有144名受试者参加了随机、双盲、安慰剂对照的健康志愿者1期试验。Rosnilimab一般耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。2021年第四季度，Anaptys Bio公司启动了其2期临床试验。

▲Rosnilimab简介（图片来源：Anaptys Bio公司官网）

Daxdilimab

Daxdilimab（HZN-7734）是一种抗ILT7人单克隆抗体，可消耗某些树突状细胞，消耗这些细胞可能会中断导致各种自身免疫疾病组织损伤的炎症循环。这是一种潜在的first-in-class药物 ，用于治疗中度至重度斑秃患者。今年5月17日，Horizon Therapeutics宣布，第一位患者已参加其2期、开放标签、概念验证试验。该试验将招募大约30名符合试验资格的参与者。主要终点是第24周时脱发严重程度工具（SALT）评分相对于基线的百分比变化。SALT评分是一个经过充分验证的指标，被广泛用于评价脱发和再生程度。

SHR0302

SHR0302是新一代高选择性JAK1抑制剂，该在研药物与泛JAK抑制剂相比，具有更高的选择性。目前瑞石正在全球范围进行SHR0302口服片剂和外用软膏分别用于炎性肠病如溃疡性结肠炎以及免疫炎症性皮肤病如特应性皮炎、斑秃、白癜风等领域的临床开发。2021年8月，瑞石宣布SHR0302获得成人斑秃2期临床研究积极结果。试验中，两种剂量（8 mg和4 mg）的SHR0302均可显著改善斑秃患者的SALT评分。SHR0302片针对于特应性皮炎、溃疡性结肠炎、斑秃三个适应症的2期试验均已达到临床终点，目前正全面开展3期临床试验。

EQ101

EQ101是一种潜在的first-in-class三特异性IL-2、IL-9和IL-15抑制剂，它是一种新型多肽，融合了单克隆抗体的选择性与小分子抑制剂对细胞因子的抑制效力。它选择性阻断IL-2、IL-9和IL-15这三种关键的致病性细胞因子，同时保留与IL-4、IL-7和IL-21相关的非致病性信号传导，并通过已完成的1/2期研究获得了作为新型细胞因子抑制剂的临床概念验证。根据公司信息，针对斑秃适应症的2期临床试验有望在2022年下半年开展。

▲EQ101简介（图片来源：Equillium公司官网）

总结而言，针对斑秃，目前临床开发中较成熟的临床管线集中在JAK抑制剂，PD-1、ILT-7等靶点也在早期开发当中。希望这些疗法能够早日为用于庞大基数的斑秃患者带来新的治疗希望。

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参考资料：

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3. Olamiju et al., (2019). Treatment of severe alopecia areata with baricitinib. JAAD case reports, DOI:https://doi.org/10.1016/j.jdcr.2019.07.005

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5. ROSNILIMAB. Retrieved June 14, 2022, from https://www.anaptysbio.com/pipeline/rosnilimab/

6. Horizon Therapeutics plc Announces First Patient Enrolled in Phase 2 Trial Evaluating Daxdilimab (HZN-7734) for the Treatment of Alopecia Areata. Retrieved June 14, 2022, from https://ir.horizontherapeutics.com/news-releases/news-release-details/horizon-therapeutics-plc-announces-first-patient-enrolled-2

7. 瑞石生物完成近1亿美元A轮融资，同时推进4项三期临床研究 瑞石生物开启高速发展新纪元. Retrieved June 14, 2022, from http://cn.reistonebio.com/cn/view/id/144

8. 刚刚! | 显著促进头发再生! 瑞石生物 JAK1 抑制剂治疗斑秃的II期临床试验达到研究终点. Retrieved June 14, 2022, from http://cn.reistonebio.com/cn/view/id/123.html

9. Equillium Pipeline. Retrieved June 14, 2022, from https://www.equilliumbio.com/clinical/

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