斑秃病因不明，但毛囊周围有淋巴细胞浸润，且有时合并其他自身免疫病，如白癜风、特应性皮炎，因此斑秃也被认为是一种自身免疫性疾病。斑秃毛发多可再生，但也可反复发作，给患者造成极大的心理负担和容貌压力。

除了局部皮损内注射激素、外用米诺地尔等传统疗法，随着生物制剂的兴起，越来越多的新药进入斑秃的治疗领域。在日前举行的第32届欧洲皮肤病与性病学年会上，Maryanne M.Senna教授作了题为「Are new treatments for AA a real breakthrough」的演讲，让我们进一步思考现有新药与在研药物的未来可能。

斑秃新药——巴瑞替尼

巴瑞替尼是一种Janus激酶（JAK）抑制剂，JAK抑制剂主要抑制Ｔ细胞诱导的免疫反应，治疗炎症性疾病。毛囊上皮细胞的JAK START通道可影响毛囊周期的运转，使毛囊生长期延长、毛发再生，也可上调血管内皮细胞生长因子的表达，导致血管增生，尚可刺激毛囊干细胞的活化与增殖。巴瑞替尼通过阻断其中两个成员JAK1和JAK2，从而抑制被激活的炎症通路。

在Ⅲ期临床试验数据中，基线SALT评分（斑片状斑秃及脱发严重度评分）为50~94的患者疗效优于基线评分为95~100的患者（见图1）。病程小于4年的患者疗效优于病程更长的患者（见图2），提示早期用药可能有更大的获益。

2022年，巴瑞替尼获FDA批准用于治疗成人重度斑秃，成为首个获批的斑秃系统治疗药物，该获批也意味着斑秃治疗进入了新的纪元。

图1. 巴瑞替尼治疗重度和极重度斑秃的试验结果

图2. 巴瑞替尼在不同病程时长患者中的应答率

口服米诺地尔辅助治疗

近年来，口服米诺地尔治疗脱发逐渐兴起。Wambier等评估了口服托法替布与口服米诺地尔联合治疗12例复发性重度进展期斑秃的疗效，所有患者均口服5mg托法替尼，同时，男性和女性患者每日分别口服5mg、2.5mg米诺地尔，至少服药6个月后使用SALT评估，发现8例患者（67%）报告SALT75（75%的头皮毛发再生），其余4例患者报告SALT11-74（11%~74%的头皮头发再生），提示口服米诺地尔可能是重度斑秃患者的补充疗法，可提高JAK抑制剂的疗效（见图3）。

图3.口服米诺地尔可提高JAK抑制剂的疗效

高IgE的斑秃——度普利尤单抗

度普利尤单抗是一种人源性单克隆抗体，可阻断IL-4Rα，抑制IL-4和IL-3信号传导，美国FDA批准其用于治疗特应性皮炎。一项纳入了60例患者的Ⅱb期临床试验显示，与安慰剂相比，度普利尤单抗治疗（300mg皮下注射 Qw）组患者在第24周时，脱发情况比较稳定，为度普利尤单抗治疗斑秃的潜在效用提供了临床证据。Th2轴作为斑秃治疗的潜在靶点，未来需要有更广泛的临床研究来确定度普利尤单抗在调节斑秃发病机制中的作用（见图4）。

由于斑秃是一种异质性疾病，以Th1占优势，但少部分慢性、迁延性、复发性患者以Th2型炎症为主，表现为IgE和IL-4升高。进一步分析同样发现，度普利尤治疗有效的患者，均有更高的IgE基线水平，即高IgE者有较高的SALT50/75/90 应答率（见图5）。对于IgE升高的斑秃患者，度普利尤单抗可能是一个潜在的选择。

图4.度普利尤单抗治疗斑秃的案例

图5.度普利尤单抗在高IgE患者中更有效

斑秃治疗的潜力新药

Daxdilimab是一种anti-ILT7单克隆抗体，ILT7 是 pDC 型树突状细胞特有的细胞表面分子。激活的pDC会产生Ⅰ型干扰素，进一步激活JAK1和STAT蛋白，从而激活炎症通路。Daxdilimab可消耗这些树突状细胞，从而阻断导致各种自身免疫疾病组织损伤的炎症循环（见图6）。目前，Horizon Therapeutics公司正在开展ⅡA期、开放标签、概念验证试验，该试验招募大约30名符合试验资格的参与者。主要终点是第24周时SALT评分相对于基线的百分比变化。

图6.Daxdilimab的作用机制

IMG-007是一种anti-OX40单克隆抗体，可特异性阻断OX40和OX40L的结合。这一通路在T细胞的激活、增殖、存活中起重要作用。现有研究表明，毛囊周围的OX40L+肥大细胞和CD8+T细胞之间的相互作用在斑秃发病中起到作用。目前，创响生物（Inmagene）公司即将启动该药在重度斑秃患者中的Ⅰb/Ⅱa期临床试验（见图7）。

图7. IMG-007的作用机制

EQ101是一种三特异性IL-2、IL-9和IL-15抑制剂，它是一种新型多肽，融合了单克隆抗体的选择性与小分子抑制剂对细胞因子的抑制效力。它选择性阻断IL-2、IL-9和IL-15这三种关键的致病性细胞因子，这三种细胞因子都可激活JAK/STAT通路的下游信号。目前，Equillium公司所开展的多中心开放标签的Ⅱ期临床试验正在进行（图8）。

图8. EQ101的作用机制

小结

现有研究表明，在斑秃中可能有不止一条完全不同的信号通路在起作用。尽管JAK抑制剂对于治疗重度斑秃是一种革命性的存在，但不同的JAK抑制剂同样存在效果差异。越来越发达的诊断技术在未来可能为患者提供更加个性化的免疫治疗选择，也帮助我们在治疗中进行及时调整。

✩ 文章内容仅用于学术探讨，供医疗专业人士阅读

作者：杨炳轶  排版：小颖子

投稿：zhangli5@dxy.cn

参考文献

[1]Maryanne M.Senna.Are new treatments for AA a real breakthrough？Oral Presentation.

[2]Wambier Carlos G,Craiglow Brittany G,King Brett A,Combination tofacitinib and oral minoxidil treatment for severe alopecia areata.[J] .J Am Acad Dermatol, 2021, 85: 743-745.