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新药JAK抑制剂进军斑秃市场，辉瑞「利特昔替尼」拟纳入优先审评

admin2年前 (2024-12-07)皮肤科189

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11月9日，CDE官网显示，辉瑞「利特昔替尼胶囊」的上市申请拟纳入优先审评，用于适合接受系统性治疗的12岁及以上青少年和成人斑秃患者，包括全秃和普秃。

利特昔替尼（ritlecitinib）是辉瑞开发的新一代共价激酶抑制剂，对表达于肝细胞癌（TEC）激酶家族中的酪氨酸激酶成员和Janus激酶3（JAK3）具有高选择性。与第一代泛JAK抑制剂相比，ritlecitinib在降低毒性方面更有优势，被开发用于治疗斑秃、溃疡性结肠炎、白癜风、类风湿性关节炎和克罗恩病等疾病。

今年9月，辉瑞在中美欧同步递交利特昔替尼用于治疗12岁及以上青少年和成人斑秃患者的上市申请。据悉，利特昔替尼治疗斑秃的上市申请是基于临床试验ALLEGRO和ALLEGRO-LT的积极结果。ALLEGRO是一项随机、双盲、安慰剂对照2b/3期研究，共入组718位12岁以上的斑秃患者，这些患者在入组时皆至少有50%头皮毛发脱落。结果显示：每日接受30mg和50mg Ritlecitinib治疗的患者（无论是否接受为期4周的初始治疗），其头皮毛发覆盖面积超过80%的患者比例显著高于安慰剂组。安全性方面，Ritlecitinib在所有患者上亦呈现良好的安全性与耐药性，常见的不良反应为头痛、鼻咽炎与上呼吸道感染。而ALLEGRO-LT是一项正在进行的开放标签的、长期3期研究，旨在评估ritlecitinib在脱发率为25%或以上的成人斑秃患者和脱发率为50%或以上的12岁青少年斑秃患者中的安全性和有效性。

在国内，利特昔替尼是目前唯一一款以斑秃适应症被纳入突破性疗法的JAK 抑制剂，而且利特昔替尼针对成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎的适应症也被CDE纳入突破性治疗品种。此次，利特昔替尼斑秃适应症上市申请被CDE拟纳入优先审评，将进一步加速其在国内的上市进程。

斑秃（AA），俗称"鬼剃头"，是一种由机体对毛囊进行免疫攻击引起的自身免疫性疾病，可导致头皮、脸部或身体其他部分的毛发部分或完全脱落。AA可发生于任何年龄，中青年多见，且无明显性别差异。据悉，全球大约有1.47亿AA患者，我国大约有400万。

目前，AA发病原因和机制尚不完全清楚，主要认为与遗传易感性、自身免疫、环境因素及精神心理因素有关，其主要方法包括外用激素、外用米诺地尔、局部注射激素、口服激素、免疫抑制剂、中药等等。然而，这些疗法对轻度AA患者疗效较好，对于重度AA患者疗效甚微，或者副作用太大。

2022年6月，FDA批准首款AA系统疗法，即礼来的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）。Olumiant是Incyte是一种每日口服一次的选择性JAK1、JAK2抑制剂，2022年6月被FDA批准用于治疗重度AA成人患者。baricitinib治疗成人重度AA的2/3期临床试验BRAVE-AA1结果显示：第36周，安慰剂组、baricitinib 4mg组和2mg组达到80%或以上头皮毛发覆盖率的患者比例分别为5%、35%和22%。而其治疗重度AA的3期临床试验BRAVE-AA2结果显示：第36周时，安慰剂组、baricitinib 4mg组和2mg组达到80%或以上头皮毛发覆盖率的患者比例分别为3%、33%和17%。安全性方面，两项试验中最常见的不良事件是上呼吸道感染、头痛和痤疮。然而，在国内巴瑞替尼仅被批准用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎，商品名为艾乐明。

近年来，越来越多药企开始布局AA领域。除了利特昔替尼和baricitinib ，目前全球还有多款在研AA新药，如泽璟生物的杰克替尼乳膏/片、恒瑞医药的SHR0302（JAK1抑制剂）、Concert Pharmaceuticals的CTP-543（JAK1/2抑制剂）、Aclaris Therapeutics的ATI-501（JAK1/3抑制剂）、科伦药业的KL130008（JAK1/2抑制剂）、启元生物的QY201 （JAK1/TYK2抑制剂）和AnaptysBio的Rosnilimab（PD-1激动剂）。

其中杰克替尼是泽璟生物自主研发的一种新型JAK抑制剂，对Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用，其中对JAK2和TYK2的抑制作用最强。公司开发了两种剂型杰克替尼制剂治疗AA，其中盐酸杰克替尼片治疗重症斑秃的临床试验已进入3期，盐酸杰克替尼乳膏治疗轻中度斑秃的临床试验处于1/2期。已公布的盐酸杰克替尼片治疗重度AA的2期临床试验结果显示：盐酸杰克替尼片三个剂量组（50mg BID、150mg QD 及 200mg QD ）均可明显改善重症AA患者的 SALT（脱发严重程度评分工具）评分，改善患者的病情，且各剂量组的耐受性和安全性良好。

SHR0302是新一代高选择性JAK1抑制剂，研究发现该药对JAK1的抑制性与JAK2相比有着超过15倍的高选择性，与泛JAK抑制剂相比有望提供更好的安全性和有效性。已公布的治疗AA的2期临床试验结果显示：接受24周治疗后，8mg和4mg剂量组患者的SALT评分较基线变化百分比有明显改善，与安慰剂组相比差异有统计学意义。目前，SHR0302针对AA的临床试验已进入3期。

CTP-543是JAK 1/2抑制剂ruxolitinib（芦可替尼）的氘修饰形式。今年5月，CTP-543治疗成人中重度AA的3期临床试验THRIVE-AA1达到主要终点：与安慰剂相比，在治疗24周后，高剂量组（12mg）有41.5%的患者实现头皮毛发覆盖率至少80%。低剂量组有29.6%的患者达到这一目标，而安慰剂组仅为0.8%。不过与利特昔替尼和baricitinib相比，CTP-543似乎并没有多大优势，疗效先不说，其每日需要口服两次就处于劣势。

整体来看，AA在研疗法主要为JAK抑制剂，且多款处于临床后期。JAK抑制剂Olumiant的获批给重度AA患者带来了希望，期待未来利特昔替尼等新疗法可以早日获批，造福广大AA患者。

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