这种脱发症有如毁容，专门困扰年轻人，科学家意外发现治愈方法
4位具有严重斑秃症状的患者在接受巴瑞替尼治疗前（左）和治疗后（右）的发量情况。图片来源于耶鲁大学
遇到斑秃，近乎等同于毁容。令人悲伤的是，只有少部分人能自然恢复，且一直没有治愈的方法。然而，一次意外的尝试，耶鲁大学的科学家找到了治愈这种疾病的方法，做到了让1/3的患者好起来。
如果说，发量减少会让人慢慢地感受悲伤，那斑秃（Alopecia Areata）给人带来的感受，更像是一瞬间击垮人的内心。它发生得很突然，据描述，在发生之前，可能只会有轻微的刺痛感，但由此酿成的是一种近乎毁容的结果——一块椭圆或圆形区域的发丝全部掉落。
科学家很早就开始研究斑秃了，一些好消息是：在几年后，一些患者失去的头发会再长回来，斑秃就此消失。也有一些方式能帮助治疗斑秃，例如在脱发区域进行局部的糖皮质激素注射。但坏消息是，这些方法都无法彻底治愈斑秃，且50人中就有一人会在一生中的某个阶段出现斑秃。斑秃会发生在任何年龄段，但在青壮年中（年龄小于40岁）更为常见。
对于严重的斑秃患者——例如斑秃集中在头顶的毛发，再到全身大面积的毛发脱落——完全恢复的几率通常低于10%。除此之外，一些促进毛发生长的治疗方法，还有一些副作用，例如导致患者在恢复后可能出现更严重的脱发。由此可见，斑秃并不是一种简单的疾病——而这都起始于人体表的毛发失去免疫特权的那一刻。
免疫特权
人体内有些区域拥有免疫特权（Immune privilege），换句话说，就是尽管一些组织和器官中存在了抗原（例如细胞病变、病毒、细菌入侵等），但不会出现激烈的免疫反应。实际上，这是为了保护具有关键功能但脆弱的细胞。一个常见的例子是眼睛，在进行器官移植时，一般需要充分考虑供体和受体的适配性，而眼角膜移植排斥反应会比较低，这是因为这个区域的免疫细胞很少。同样大脑、子宫也拥有免疫特权，分别是通过血脑屏障和胎盘来实现的。它们使得大脑中的神经元能免受炎症反应伤害，胎儿能在母亲体内存活下来，直到出生。
而正常情况下，我们的毛囊也拥有一定的免疫特权，不会受到免疫细胞的攻击。毛囊组成主要有3个部分，分别毛乳头（hair papilla），毛基质（hair matrix）和毛球（hair bulb）。毛乳头位于毛囊的最下方，主要是血管和结缔组织。毛基质包裹着毛乳头，这部分中含有毛细胞（Trichocyte），参与形成毛发和指甲。再外面就是毛球，其中含有多种干细胞，它能为整个毛囊供应新的细胞，还能促进伤口愈合。
在斑秃患者体内，免疫细胞主要会攻击毛乳头，进而导致脱发。图片来源：维基百科
从20世纪开始，科学界逐渐认识到斑秃是一种自身免疫性疾病。斑秃的出现是因为多种免疫细胞参与围攻了毛囊基底部的细胞，这些免疫细胞包括辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞。它们会在毛囊区域引发炎症反应，进而导致脱发，但由于不会损害含有干细胞的毛球区域，因此毛囊理论上是可以再生的。
斑秃背后的基因
2010年，在一项发表于《自然》的研究中，美国哥伦比亚大学等机构的科学家共对1054名斑秃患者和3000多个普通人进行了全基因组测序，分析了斑秃患者体内可能存在的基因表达异常。他们发现了和斑秃相关的139个单核苷酸多态性（存在139处由单个核苷酸突变引起的变异）。
从这些单基因突变来看，斑秃的出现既有免疫系统的责任——尤其是调控T细胞，也有毛囊的问题。他们发现了一些在其他自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、1型糖尿病等中也会出现的基因变异，包括CTLA4、IL-2/IL-21、IL-2RA，以及调控T细胞激活和增殖的基因。其中调节性T细胞在抑制免疫细胞攻击自身的组织等过程，具有关键作用。
除此之外，他们还发现一种由压力诱导的配体分子NKG2D。对于自然杀伤细胞、自然杀伤性T细胞，以及其他淋巴细胞来说，这种分子是一种危险信号，因此它们会攻击表达这种分子的细胞。而很多斑秃患者的毛乳头区域的细胞就会高表达这种分子。这或许能解释压力为什么会导致斑秃。这种情况也出现在类风湿性关节炎、1型糖尿病等自身免疫性疾病中。
新的尝试
正因如此，一些科学家想要用治疗类风湿关节炎的药物来治疗脱发。虽然看上去风马牛不相及，但由于疾病内在的致病机制相同，还是可以尝试一下。那临床试验的结果如何呢？近期，在一篇发表于《新英格兰杂志》的文章中，耶鲁大学、斯坦福大学等机构的研究人员通过临床实验证实，一种治疗类风湿性关节炎的药物，能让1/3的斑秃患者重新长出头发。
耶鲁大学医学院的副教授Brett A. King（图片来源：耶鲁大学医学院官网）
整个故事开始于2014年前后。当时，耶鲁大学医学院的副教授Brett A. King接诊了一位病人。这位病人同时患有两种疾病——牛皮癣和斑秃，当时的他失去了眉毛、睫毛、腋窝和头上的毛发，且仅在出现牛皮癣的发红区域还长有毛发。King尝试用一种已被FDA批准的药物枸橼酸托法替尼（tofacitinib citrate）来治疗这位患者的症状。他对这款药物比较有信心，认为它既可以治疗牛皮癣，又能治疗斑秃。不过当时还只是通过小鼠实验证实，枸橼酸托法替尼能治疗斑秃。
结果是，这个患者十分幸运，成为了首例经过治疗后从斑秃中痊愈的患者。经过了8个月的治疗后，他曾经失去的毛发全部重新、大量地长了回来。在经历这次成功后，King想让其他斑秃患者也能从这款药物中获益，便进行了一项大的临床研究。
这位患者同时患有牛皮癣和斑秃，在接受枸橼酸托法替尼治疗后，他重新拥有了浓密的头发。图片来源于耶鲁大学
转眼时间就来到了2016年，他们利用托法替尼治疗66位斑秃患者的临床实验也大获成功。药物的副作用很小，且服用（每次5毫克，每天2次）3个月后，超过一半的患者头发再生，1/3的患者已经失去的头发已经恢复了50%以上。
而在近期这项新研究中，他们测试了一款和托法替尼类似的药物巴瑞替尼，两种药物均是JAK1抑制剂，在临床上，治疗类风湿性关节炎的效果相当，均能通过干扰免疫细胞的通讯，进而阻止它们损害毛囊。
这次，他们共进行了2项大型的临床试验，分别招募了654位和546位斑秃患者。这些患者都有比较严重的斑秃症状，如果对他们的症状进行打分，0和100分别指不脱发和全秃的话，他们都处于50分及以上的区间。参与者按照3：3：2的比例被随机分到4毫克组、2毫克组和安慰剂组，接受长达36周的治疗。
他们发现在第一项试验中，4毫克组和2毫克组分别有38.8%和22.8%的人在经过治疗后，症状从50分及以上恢复到了20分及以下，可以说恢复不止一半失去的毛发，而安慰剂组只有6.2%的人有这样程度的恢复（可以认为是自然恢复的人）。另一项试验获得的结果与这项试验大致相当。
金说：患上斑秃对于很多人来说都是很难过的，混乱、困惑和深深的悲伤是这段时期的标志。如果有一种药物能帮助人们从其中走出来，恢复正常，让他们自己和周围的人重新认识他们，这将是不可思议的。在过去的十年里，King一直在尝试利用JAK抑制剂，来治疗各种皮肤病，包括湿疹、白癜风、环状肉芽肿、结节病等。随着我们对这些疾病的了解加深，也将能有效地帮助更多受这些疾病困扰的人。
论文：
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2110343
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2921172/R4
参考链接：
https://www.sciencealert.com/common-arthritis-drug-shows-promise-for-treating-severe-alopecia-in-clinical-trials
https://en.wikipedia.org/wiki/Immune_privilege
https://en.wikipedia.org/wiki/Hair_follicle
https://news.yale.edu/2022/03/26/new-trials-alopecia-areata-treatment-are-success
https://news.yale.edu/2016/09/22/hope-patients-hair-loss-arthritis-drug-spurs-regrowth
https://news.yale.edu/2014/06/19/hairless-man-arthritis-drug-spurs-hair-growth-lots-it
