治疗斑秃的巴瑞替尼，有效干预1型糖尿病NEJM
过去50年间，全球1型糖尿病发病率增加了两倍。尽管更好的胰岛素类似物、血糖传感器和更智能的胰岛素泵等改善了治疗（详见《糖尿病的数字化管理 | NEJM综述》），但其管理负担依然沉重，大多数患者，尤其是儿童和青少年，难以达到治疗目标，经常低血糖发作，焦虑不安，面临致残并发症和死亡风险。
当前的1型糖尿病治疗几乎完全集中在血糖控制，对疾病更底层因素——胰腺β细胞关注有限。2023年12月7日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表BANDIT试验结果，其显示在新发1型糖尿病患者中，每日使用JAK抑制剂巴瑞替尼治疗48周有助于保护β细胞功能。同期发表的PROTECT试验则表明，抗CD3抗体teplizumab也有助于保护新诊断1型糖尿病患者的β细胞功能。
《NEJM医学前沿》特邀南方医科大学南方医院内分泌代谢科主任张惠杰教授解读本项研究。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网或点击小程序图片。
巴瑞替尼与新发1型糖尿病
患者的胰岛β细胞功能
张惠杰
南方医科大学南方医院内分泌代谢科
1型糖尿病是一种自身免疫性内分泌疾病，其患者会经历不可逆的胰岛β细胞功能衰退。大部分患者初诊时即已是临床1型糖尿病，开始胰岛素替代治疗。尽管如此，维持残留的β细胞功能仍与较低的血糖波动和远期并发症风险相关[1,2]，并且长病程（平均病程35年）的1型糖尿病患者中同样可以存在有临床意义的β细胞功能[3]。然而，保护或改善1型糖尿病患者胰岛β细胞功能的疗法仍非常有限。
相比于β细胞替代疗法，阻断自身免疫介导的β细胞破坏具有更现实的可及性，相关治疗靶点主要包括T细胞、B细胞以及相关细胞因子通路的抑制。经过2~3期临床试验提示具有β细胞功能保护作用的潜在治疗药物包括抗CD3单克隆抗体teplizumab [4,5]、抗CD2单克隆抗体alefacept [6]、T细胞共刺激调节剂阿巴西普[7]、抗TNF-α单克隆抗体戈利木单抗[8]、抗IL-21抗体联合GLP-1受体激动剂利拉鲁肽[9]、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼[10]、低剂量抗胸腺细胞球蛋白[11]、抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗[12]、钙通道阻滞剂维拉帕米[13]等。其中抗CD3单克隆抗体teplizumab已获批用于延缓临床前（Stage 2）1型糖尿病进展至临床1型糖尿病（Stage 3）。
2023年12月7日，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的一项研究（BANDIT）结果显示[14]，在新发1型糖尿病患者中，每日使用Janus激酶（JAK）抑制剂巴瑞替尼治疗48周似乎可以保护β细胞功能。1型糖尿病再添一种重要的潜在治疗药物。
这项由澳大利亚圣文森特医学研究所的Thomas Kay教授及其团队完成的多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期临床试验，在2020年11月至2022年2月期间纳入91名10~30岁，前100天内新诊断的具有临床C肽分泌功能的1型糖尿病患者，2:1随机分配至巴瑞替尼组（4 mg口服，每日一次）或安慰剂组。主要终点是在第48周进行的2小时混合餐耐量试验期间，浓度-时间曲线下的C肽平均水平：更高的C肽平均水平提示更好的β细胞功能。
研究结果表明，干预48周后，巴瑞替尼组混合餐刺激的C肽平均水平中位数0.65 nmol/(L·min)（四分位距，0.31~0.82），显著高于安慰剂组0.43 nmol/(L·min)（四分位距，0.13~0.63）；校正后的平均组间差异（ln[AUC+1]）为0.13（95% CI，0.06~0.20；P=0.001）（图1）。在次要终点方面（未进行多重比较），两组糖化血红蛋白较基线变化水平类似，但巴瑞替尼组第48周每日胰岛素剂量以及连续血糖监测评估的平均变异系数低于安慰剂组。在安全性方面，巴瑞替尼与安慰剂相似。该研究结果初步表明巴瑞替尼治疗可以保护β细胞功能。
图1. 巴瑞替尼对C肽水平、每日胰岛素剂量和糖化血红蛋白水平的影响
尽管动物实验结果提示JAK抑制剂可以诱导非肥胖型糖尿病小鼠逆转糖尿病[15]，但是以糖尿病逆转/临床缓解作为理想的硬终点可能尚不现实。正如NEJM论文所言，1型糖尿病的患者在诊断时β细胞质量已经受到了不可逆转的损害，因此停止胰岛素治疗并不是一个现实的目标。该研究结果也显示，巴瑞替尼组干预48周后混合餐刺激的C肽平均水平中位数较基线0.6 nmol/(L·min) （四分位距，0.44~0.82）似乎没有明显改善，提示较难实现逆转。
该研究使用了2小时混合餐耐量试验浓度-时间曲线下的C肽平均水平作为主要终点。混合餐耐量试验C肽相关指标是被认可的广泛用于1型糖尿病临床试验的终点[16]。不过，相关研究采取的混合餐耐量试验结果的时间窗包括2小时和4小时两种情况。混合餐刺激后C肽峰值出现在餐后2小时左右，考虑到一些分泌时相延迟的情况，4小时的时间窗相比2小时的可能更好地代表β细胞储备功能。
此外，该研究的巴瑞替尼药代动力学结果提示其JAK抑制作用在停药后迅速失效，若长期应用巴瑞替尼，更长治疗期限的安全性结局或最佳治疗时间有待进一步研究考量；其次，除了样本量和种族代表性，安慰剂组的基线及干预全程糖化血红蛋白平均水平均高于巴瑞替尼组，这可能代表一定偏倚，也不能排除更好的血糖控制对β细胞功能的缓解，尽管过去研究表明强化血糖控制似乎不能阻止β细胞功能的下降[17]；既往同类型研究纳入新发1型糖尿病患者年龄范围在6~45岁不等，该研究纳入了10~30岁的新发1型糖尿病患者，这可能限制了其结论在儿童和成人中的推广性；对于具有更长病程的1型糖尿病患者，其保留β细胞功能的有效性和安全性或者治疗时机也尚未可知。未来还需要纳入更多、更具代表性的患者群体并延长治疗期限，以更好地评估该药物的疗效包括远期硬终点以及安全性。
最后，关于巴瑞替尼对β细胞功能的保护作用机制，目前还不十分明确。临床前研究结果提示JAK抑制能影响CD8+T细胞的激活，并阻止β细胞与CD8+T细胞之间的免疫突触形成，从而防止β细胞的死亡。但是，该研究的探索性机制结果显示，巴瑞替尼仅部分抑制JAK活性；且JAK下游磷酸化STAT3水平以及CD8+效应记忆T细胞这两个指标仅能作为JAK抑制的药效学指标，不能预测第48周混合餐刺激下的C肽平均水平。因此，需要进一步研究解释和验证JAK抑制对β细胞功能的保护作用。
参考文献
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3. Gubitosi-Klug RA, Braffett BH, Hitt S, et al. Residual β cell function in long-term type 1 diabetes associates with reduced incidence of hypoglycemia. J Clin Invest 2021;131.
4. Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, et al. Teplizumab and β-Cell function in newly diagnosed type 1 diabetes. N Engl J Med 2023;389:2151-61.
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6. Rigby MR, DiMeglio LA, Rendell MS, et al. Targeting of memory T cells with alefacept in new-onset type 1 diabetes (T1DAL study): 12 month results of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:284-94.
7. Orban T, Bundy B, Becker DJ, et al. Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011;378:412-9.
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9. von Herrath M, Bain SC, Bode B, et al. Anti-interleukin-21 antibody and liraglutide for the preservation of β-cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:212-24.
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述评作者
张惠杰，南方医院内分泌代谢科主任、亚专科主任，教授、主任医师，博导，国家杰青，教育部长江奖励计划青年学者，广东省杰出青年医学人才。主要从事代谢性疾病的发生机理和干预策略研究。获AHA的Scott Grundy代谢杰出研究奖和美国心脏预防协会青年研究奖，研究成果入选美国AHA 2015年度优秀研究、2016年度中国内分泌优秀研究成果、2016年度中国糖尿病十大研究和2020年、2023年改变临床实践的中国原创研究十大青年研究者，入选2022 NEJM重磅论文榜，入选第六届国之名医优秀风范。任广东省糖尿病学会常委、广东省内分泌学会委员、中华医学会糖尿病分会青年委员兼任秘书、中华医学会糖尿病分会肥胖学组委员、中华医学会糖尿病分会转化学组委员、中国生物化学与分子生物学会代谢专业委员。在NEJM、JAMA Inter Med、Diabetes Care等杂志以第一作者或通讯作者发表SCI论文40余篇。以第一完成人获得省科技进步奖三等奖、市科技进步奖一等奖和市科技创新杰出人才奖。
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