新分子.新机制我们也许正处在攻克男、女脱发的前夕
随着人类进入互联网、继而短视频时代，无处不在的数字网络无限放大了外貌缺陷，进而加剧了全社会的容貌焦虑。据统计，近年来精神科医生接诊了越来越多的脱发导致的焦虑、抑郁患者。
在过去的30年里，脱发领域取得的进展并不多。然而，欧美新锐生物技术公司正在密切关注此领域，并且正在接近许多患者所期待的终点。
预防为主
医学领域有句耐人寻味的名言男性的脱发就像女人的皱纹一样，等你发现的时候已经很难阻止了。
尽管我们都知道最典型的脱发（雄性激素脱/脂溢性脱发）是一种渐进性疾病，干预越早，受益越大。然而，该适应症的预防性治疗很少。30年前美国FDA批准了两种治疗脱发的药物非那雄胺和米诺地尔（参考往期文章：美国FDA会否批准30年来首款新机制的抗雄性激素脱发药物？）。尽管米诺地尔在阻止脱发方面只有轻微的效果，但它确是女性脱发患者唯一可用的治疗方法。30年来，美国FDA没有批准任何一款治疗脱发的药物（参见往期文章：重磅综述 | 迈阿密大学米勒医学院：雄性激素脱发的治疗现状及未满足需求）。此外，最新的临床研究还显示，不同种族间的雄性激素脱发也呈现不同的特征（参见往期文章：CosmoDerma|亚洲雄性激素脱发诊疗建议2024：脱发没有国界，但秃子有祖国！），这更加加剧了该领域药物的开发难度。
在过去的10年中，整容手术一直在减轻容貌焦虑者的心理、社会负担。预计到 2029 年，全球毛发移植行业的市场价值将超过670亿美元（约4849亿人民币）。
然而，头发移植并不是万能的，如前所述，雄性激素脱发是一种渐进式疾病。如果植发的年龄过小，很可能需要多次植发。此外，植发手术可能比较昂贵，且都属于自费项目。基于此，任何能够有效阻止或逆转脱发的新产品都将有巨大的市场，这也是欧美生物技术公司竞相追逐这一圣杯的原因。
等待新的治疗方案的脱发患者数量巨大，然而毛发移植是一种侵入性方法，许多患者往往需要不止一次移植，且需要长期用药，因为脱发过程通常会继续。—Jan Alenfall，瑞典生物技术公司Follicium 首席科学官
局部治疗
一项研究的意外发现激发了 瑞典生物科技公司Follicum 开发脱发药物的灵感。此前，在研究动脉硬化的治疗药物时，瑞典隆德大学的科学家发现骨桥蛋白（一种体内天然存在的分子）的变体可以增加小鼠的毛发生长。
随后的研究发现，这种蛋白质变体对毛囊细胞具有非常特异性的靶向，可以加速头发周期从静止期到生长期阶段（毛发生长分为生长期、退行期和休止期）。这使它能够刺激休眠的毛囊并诱导它们再次开始产生可见的毛发。
然而，Follicum 的研究也反映了研究人员开发脱发治疗方法所面临的困难。2021 年 6 月，在 2a 期试验结果显示与安慰剂组比较没有显着差异后，该公司被迫停止开发其主要脱发候选药物。Follicum现在正在探索其候选药物的其他机制，但这无疑是对脱发药物开发人员又一次打击。
按照目前的理论，雄性激素脱发的原因是毛囊对头皮上的雄性激素变得敏感，最明显的是一种男性体内的强效雄性激素二氢睾酮 （DHT），它与毛囊结合并导致毛囊萎缩，直到它们不再产生可见的头发。
根据此理论，意大利生物技术公司Cassiopea正在开发一种外用防脱产品Breezula。这种治疗机制试图直接阻断二氢睾酮 （DHT）对头皮的负面影响，这是基于激素在痤疮中的作用研究衍生而来的。
我们的药物实际上可以拮抗毛囊周围二氢睾酮（DHT）的负面影响，减缓脱发或阻止脱发，促使那些尚未完全关闭的毛囊开始产生头发。意大利生物技术公司Cassiopea首席执行官Diana Harbort
女性脱发
对于女性来说，毛发问题无非就是脱发和白发问题（参考往期文章：J Invest Dermatol | 皮肤领域顶级期刊: 毛发变白的机制、误区和防治趋势）。欧美生物技术公司如此热衷于开发脱发的局部治疗方法的一个关键原因是相对全身给药，化学药物局部使用的副作用较少。非那雄胺的主要局限性之一是其对激素水平的影响，它与勃起功能障碍有关（虽然这一副作用的概率低至千分之几）。
此外，由于抗雄性激素类药物具有系统性作用，因此用于女性脱发患者是不安全的。长期以来，女性脱发患者都是该领域传统上被忽视的患者群体。因此，非激素调节途径被视为一种有前途的治疗方法。
尽管Cassiopea的产品确实作用于二氢睾酮（DHT），但该药物的局部使用意味着它没有口服药物的安全隐患，迄今为止的研究表明副作用很小。因此，该公司开始了其主要产品Breezula在女性患者中的 2 期试验，并于 2021 年 9 月公布了第一个积极结果。然而，直到今天，我们仍然有关于Breezula的疗效和安全性的数据太少。
真正获批的对脱发有效的药物很少，而且社会、心理负担确实影响了患者的自尊，研究表明，女性比男性更容易产生脱发心理障碍，因此存在巨大的未满足临床需求。—意大利生物技术公司Cassiopea首席执行官Diana Harbort
近年来随着不少新开发药物的临床数据揭盲，一些解决方案给脱发患者带来了新希望。
JAK抑制剂
除了雄性激素脱发以外的另一种常见脱发就是斑秃，这是一种自身免疫性疾病，其特征是头皮上毛发突然脱落（俗称鬼剃头），有时甚至在身体其他部位脱发，部位通常无法预测。其背后通常的机制是免疫系统错误地攻击毛囊，导致脱发时，从而发生这种情况。脱发区域通常是小的圆形斑块，在某些情况下也会变得更加广泛。
斑秃的确切原因尚不完全清楚，但与遗传和环境因素有关。这种疾病可以影响所有年龄、性别和种族背景的人，但它通常首先出现在儿童期或成年早期。
全球制药巨头礼来公司（Eily Lilly）和辉瑞公司（Pfizer）一直在争夺各自药物市场，两家公司研发的药物在针对脱发的3期试验中均显示出积极疗效。
Olumiant由礼来公司开发和销售，可作为Janus激酶（JAK）抑制剂，靶向参与毛囊免疫攻击的途径。通过抑制这些途径，Olumiant可以减少炎症并促进头发再生。
Olumiant于2022年6月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于成人严重斑秃，是美国FDA第一个被批准用于治疗这种疾病的全身性药物。临床试验已经证明了它的功效，相当大比例的斑秃患者参在治疗 36 周后实现了相当大的头皮毛发再生。
虽然 Olumiant 为患有严重斑秃的人带来了希望，但它也带来了一系列潜在的副作用和风险，包括严重感染、有心脏病风险因素的老年人死亡风险增加以及发生重大心血管事件的可能。
在Olumniant获批一年后，2023年6月，美国FDA批准了第二款JAK抑制剂治疗斑秃的药物Litfulo。辉瑞公司开发的这种药物是第一个被批准用于青少年和成人斑秃的治疗方法，凸显了其在满足经常受到脱发心理和社会方面影响的年轻人群的需求方面的重要性。
在临床试验中，特别是 ALLEGRO 2b/3 期试验中，Litfulo 在促进头发再生方面表现出显著疗效，23% 的患者在治疗6个月后实现了大量头皮毛发生长。然而，与 Olumniant 一样，Litfulo 也有潜在的副作用和风险。这些包括严重感染、恶性肿瘤（包括非黑色素瘤皮肤癌和淋巴瘤）、心血管事件和血栓的发病率较高。
众所周知，这些药物可以阻断细胞因子（炎症蛋白）的活性，从而降低免疫反应。JAK抑制剂可用于治疗癌症和自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。这些JAK抑制剂在治疗斑秃方面具有真正的潜力(参考往期文章：2024 AAD美国皮肤病学会年会|JAK抑制剂有望解决最具挑战性的脱发类型)，但要以更安全的方式解决这种情况，研发还有很长的路要走。
黎明前夕
上述生物科技公司也好，全球制药巨头也好，都在研究现有和新型化学分子治疗脱发的不同机制和通路，但另一些公司独辟蹊径，正在尝试更多地了解人类头发生长和脱落的生物机制。目标是找到一类全新的脱发药物，对此许多公司正在投资早期研究。
意大利生物技术公司朱利安尼（Giuliani Pharma）一直在探索一种特别创新的方法，根据生物时钟理论（参考往期文章：加州大学欧文分校：诺贝尔奖告诉你为什么比别人丑？），使脱发患者休眠毛囊恢复活力。在过去4年中，通过研究具有多毛症副作用临床药物或膳食补充剂，并将其加以改造，设计出能够通过调节毛囊生物时钟，进而促进毛囊恢复活力的全新分子。
虽然目前脱发治疗的未来前景可能比以往任何时候都更加光明，但朱利安尼（Giuliani Pharma）的顾问科学家拉尔夫·鲍斯（Ralf Paus）认为，关于头发生长科学，仍有一些基本问题需要了解。如果在未来几年内得到解决，它们可能会大大有助于解决秃顶问题。
关于毛囊的最大谜团之一是，这些微型器官遵循一个自主的生物时钟，驱动它经历生长期、退行期、休止期循环。这个时钟位于毛囊内本身，但我们还在探索它的调节机制。如果我们了解这个器官的生物时钟是如何运转的，我们就可以在药理学上靶向它。可以干扰人类毛囊中这种内在时钟机制的药物将是非常强大的生发药物。—拉尔夫·鲍斯（Ralf Paus），朱利安尼（Giuliani）的顾问科学家
更深入地了解脱发背后的机制对于该领域取得更大的进展并开发更有效的治疗方法至关重要。我们期待更多的新型机制和新型分子在临床上取得更积极的疗效，早日造福这一庞大人群。
参考资料：https://www.labiotech.eu
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