常用他汀类药物的作用特点及常见不良反应

原创发表于微信公众号：药问药答，作者：漆磊。

他汀类药物是一种降脂药，欧洲心血管疾病防治指南推荐其为高胆固醇血症与混合性高脂血症的首选药物。该类药物作用机制为促进血清胆固醇水平及低密度脂蛋白胆固醇水平降低，从而预防心脑血管疾病发生。目前的研究显示，他汀类除了调制作用以外，还存在稳定斑块、保护血管内皮细胞、抗炎症因子及肾脏保护作用等多效应。不同他汀类药物降脂力度也不尽相同，对肝肾功能影响也不同。那么各种他汀类药物又有哪些潜在的不良反应呢？笔者通过一个表格对比了几种常用他汀类药物的作用特点及常见不良反应。

常见不良反应及处理：

1、肝转氨酶升高：多为一过性。约1%～2%转氨酶升高＜3ULN，停药或减量后即可恢复正常。他汀致肝酶升高机制仍不清楚，可能是因该类药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏，也可能与以下一些机制有关：(1)肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应；(2)合并脂肪肝；(3)同时使用可能导致肝酶升高药物；(4)大量饮酒等。我国血脂异常防治指南建议，他汀治疗开始后4～8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6～12个月复查1次；如AST或ALT＞3ULN，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升高＜3ULN并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀，部分患者升高的ALT可能会自行下降。

2、肌病、肌痛、肌炎甚至引起横纹肌溶解和肾衰竭：他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04%～0.2%，每100万张处方中的死亡率为0.15。他汀肌毒性的确切机制还不清楚，可能机制包括：(1)引起肌细胞线粒体内的辅酶Q10缺乏，细胞代谢紊乱；(2)抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；(3)抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成减少。一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗，必要时住院进行静脉内水化治疗；及时预防或处理急性肾衰竭。对曾因服用他汀出现过肌病的患者，可考虑下列方法：(1)更改他汀种类：对肌病易感或停用后再次接受他汀治疗的患者，尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀。(2)调整药物剂量：大剂量他汀强化治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化。(3)间断给药：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长(15～20h)，为他汀间断用药治疗提供可能。(4)药物联合治疗：在他汀的基础上加用其他调脂药(如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等)不仅能达到全面调脂的目标，还能减少单独他汀治疗的药物用量，减少相关肌病的发生。(5)补充辅酶Q10治疗：有研究证实补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证。

3、新发糖尿病风险增加：长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，但其发生率在临床试验报道不一。但是他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9∶1，对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。他汀引发新发糖尿病的确切机制尚不清楚。可能的机制包括：(1)他汀引发肌细胞、脂肪细胞、胰岛β细胞中的线粒体功能障碍，导致胰岛素分泌减少，并增加外周胰岛素抵抗；(2)脂肪细胞中胰岛素敏感性葡萄糖转运体-4(GLUT4)的表达下调，从而增加外周胰岛素抵抗；(3)诱导肌肉疲劳和降低肌肉能量，最终减少运动潜力和活动，从而使能量消耗减少；(4)永久性少肌症(骨骼肌萎缩)增加胰岛素抵抗。当开始他汀治疗时，对未确诊糖尿病患者的建议：(1)评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度，而对于糖尿病高危者，在他汀开始前筛查空腹血糖或HbA1C。(2)在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性，旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件(空腹、无外套、无鞋)评估体质量。定期测量腰围。(3)依照现行指南，使用他汀降低心血管病风险，除非患者存在禁忌证。(4)如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbA1c。适当给予饮食及行为辅导。

4、胃肠道反应：如恶心、呕吐、消化不良等。

5、认知功能异常和神经系统损害：他汀相关的认知改变较少见，目前缺乏证据表明其与稳定性或进展性痴呆或阿尔茨海默病之间存在因果关系或相关性。病例报告及一些临床研究提示，他汀类药物可能引起神经系统不良反应，如感觉异常、眩晕、失眠、周围神经病变、记忆功能受损、认知功能障碍及抑郁等。如果确定认知功能障碍没有其他原因，应在仔细考虑获益风险比后停止用药。如患者在他汀治疗过程中出现周围神经病变的症状，应做系统性评估，以排除继发原因(如糖尿病、肾功能不全、Vit-B12缺乏、酗酒、肿瘤、甲状腺功能低下、获得性免疫缺陷综合征或重金属中毒等)。如未发现其他原因，可终止他汀治疗3～6个月，以明确周围神经病变的症状与他汀的相关性。停用他汀一定时间后，神经病学症状没有好转，则应根据危险-获益分析决定是否重新启用他汀治疗。